Vemurafenibe combinado com radioterapia cerebral total ou radiocirurgia em pacientes com melanoma positivo para mutação BRAF e metástases cerebrais

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Melanoma histológico confirmado (diagnóstico prévio ok)
3. Mutação BRAFV600 positiva (teste de mutação cobas 4800 BRAFV600)
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
5. A ressecção da craniotomia é permitida (um tempo mínimo de recuperação de 2 semanas desde a cirurgia até o início da terapia de protocolo)
6. Evidência radiográfica de metástase cerebral
7. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.

8. Função adequada dos órgãos:

   1. WBC ≥ 2000/uL
   2. ANC ≥ 1000/uL
   3. Plaquetas ≥ 75 x 103/uL
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; pode ser transfundido)
   5. Creatinina ≤ 2,0 x LSN OU depuração de creatinina de 24 horas >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, ≤ 5 vezes para metástases hepáticas
   7. Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
   8. Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ limite inferior do normal (LLN)
   9. Potássio sérico ≥ LIN
   10. Sódio sérico ≥ LIN
   11. Albumina sérica ≥ LIN ou 3g/dl
   12. Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástases ósseas podem ser inscritos

9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. As mulheres com potencial para engravidar incluem qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

   1. Amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
   2. Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
   3. Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.
   4. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início da radiação.

   Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

10. Critérios de elegibilidade específicos para os dois braços:

    1. Braço A (WBRT e Vemurafenib):

       • Os pacientes têm 5 ou mais metástases cerebrais ou quaisquer metástases cerebrais que excedam o limite para SRS (o diâmetro máximo é > 4 cm).
       • OU O paciente tem apenas uma metástase cerebral e foi completamente ressecado, a cavidade de ressecção tem > 5 cm de diâmetro.

    2. Braço B (SRS e Vemurafenib):

       • Os pacientes têm 4 ou menos metástases cerebrais. Todas as metástases cerebrais têm ≤ 4 cm de diâmetro.
       • Os pacientes têm apenas uma metástase cerebral e completamente ressecados, a cavidade de ressecção tem ≤ 5 cm de diâmetro.
       • OU Se for constatado que um paciente tem progressão de metástases cerebrais que excedem 4 cm de diâmetro com base na ressonância magnética no dia do procedimento SRS, o paciente deve ser reatribuído ao braço WBRT ou retirado do estudo. O PI do estudo deve ser notificado.
       • OU Se for constatado que um paciente tem progressão de metástases cerebrais que excedem 4 lesões com base na ressonância magnética no dia do procedimento SRS, o paciente pode receber SRS para todas as lesões (até 10 lesões), ser reatribuído para o braço WBRT, ou ser retirado do estudo pelo médico assistente. O PI do estudo deve ser notificado.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento leptomeníngeo
2. Doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva > classe II. Os pacientes não devem ter angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses) ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
3. Gravidez ou amamentação
4. História documentada de hemorragia craniana
5. Administração concomitante de quaisquer terapias anticancerígenas além daquelas administradas no estudo
6. Tratamento com qualquer medicamento citotóxico, experimental ou terapia direcionada dentro de 2 semanas antes do tratamento do protocolo.
7. Craniotomia dentro de 2 semanas de tratamento de protocolo.
8. Tratamento prévio com outros inibidores BRAF ou MEK
9. Pacientes que tiveram radiação cerebral prévia. No entanto, o WBRT anterior é permitido no braço B.
10. QTc > 450ms
11. Os pacientes têm história de qualquer outra malignidade da qual o paciente está livre de doença há menos de 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero, AJCC (versão 7.0) estágio 0 ou I de câncer de mama, AJCC (versão 7.0) estágio I ou II de câncer de próstata.