Vemurafenib in combinazione con radioterapia o radiochirurgia dell'intero cervello in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF e metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Melanoma confermato istologicamente (diagnosi precedente va bene)
3. Mutazione BRAFV600 positiva (test di mutazione cobas 4800 BRAFV600)
4. Performance status ECOG 0 o 1
5. È consentita la resezione della craniotomia (un tempo di recupero minimo di 2 settimane dall'intervento chirurgico all'inizio della terapia del protocollo)
6. Evidenza radiografica di metastasi cerebrali
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

8. Adeguata funzione degli organi:

   1. GB ≥ 2000/ul
   2. CAN ≥ 1000/uL
   3. Piastrine ≥ 75 x 103/uL
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; può essere trasfusa)
   5. Creatinina ≤ 2,0 x ULN O clearance della creatinina nelle 24 ore >= 50 ml/min
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x ULN per pazienti senza metastasi epatiche, ≤ 5 volte per metastasi epatiche
   7. Bilirubina ≤ 2,0 x ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
   8. Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ limite inferiore della norma (LLN)
   9. Potassio sierico ≥ LLN
   10. Na sierico ≥ LLN
   11. Albumina sierica ≥ LLN o 3 g/dl
   12. Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee

9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sia in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

   1. Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
   2. Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
   3. Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile.
   4. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio della radiazione.

   Gli uomini in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 26 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale] in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.

10. Criteri di ammissibilità specifici per i due rami:

    1. Braccio A (WBRT e Vemurafenib):

       • I pazienti hanno 5 o più metastasi cerebrali, o i pazienti hanno metastasi cerebrali che superano il limite per SRS (diametro massimo > 4 cm).
       • OPPURE Il paziente presenta una sola metastasi cerebrale ed è completamente resecato, la cavità di resezione ha un diametro > 5 cm.

    2. Braccio B (SRS e Vemurafenib):

       • I pazienti hanno 4 o meno metastasi cerebrali. Tutte le metastasi cerebrali hanno un diametro ≤ 4 cm.
       • I pazienti hanno una sola metastasi cerebrale e sono completamente resecati, la cavità di resezione ha un diametro ≤ 5 cm.
       • OPPURE Se si riscontra che un paziente ha una progressione di metastasi cerebrali che superano i 4 cm di diametro in base alla scansione MRI il giorno della procedura SRS, il paziente deve essere riassegnato al braccio WBRT o ritirato dallo studio. Il PI dello studio deve essere informato.
       • OPPURE Se si riscontra che un paziente presenta una progressione delle metastasi cerebrali che superano le 4 lesioni in base alla scansione MRI il giorno della procedura SRS, il paziente può ricevere SRS per tutte le lesioni (fino a 10 lesioni), essere riassegnato al braccio WBRT o essere ritirato dallo studio secondo il medico curante. Il PI dello studio deve essere informato.

Criteri di esclusione:

1. Interessamento leptomeningeo
2. Malattie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia > classe II. I pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
3. Gravidanza o allattamento
4. Storia documentata di emorragia cranica
5. Somministrazione concomitante di eventuali terapie antitumorali diverse da quelle somministrate nello studio
6. Trattamento con qualsiasi farmaco citotossico, sperimentale o terapia mirata entro 2 settimane prima del trattamento del protocollo.
7. Craniotomia entro 2 settimane dal trattamento del protocollo.
8. Trattamento precedente con altri inibitori di BRAF o MEK
9. Pazienti che hanno avuto una precedente radiazione cerebrale. Tuttavia, il precedente WBRT è consentito nel Braccio B.
10. QTc > 450 ms
11. I pazienti hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice, AJCC (versione 7.0) stadio 0 o I cancro al seno, AJCC (versione 7.0) stadio I o II cancro alla prostata.