新诊断胶质母细胞瘤患者的 GAPVAC I 期试验
主动个性化肽疫苗联合免疫调节剂在新诊断的胶质母细胞瘤患者中与一线替莫唑胺维持治疗同时进行的 I 期试验
研究概览
详细说明
这是一项多中心、开放标签、单臂、首次人体 I 期试验，旨在研究新型 APVAC 方法在新诊断 GB 患者中的安全性、可行性和免疫原性。
主要终点：
- 安全性：确定患者定制的 APVAC 疫苗在与维持替莫唑胺 (TMZ) 周期同时使用免疫调节剂时的安全性和耐受性概况。
- 可行性：确定 APVAC1 和 APVAC2 过程以及使用 APVAC 药品进行疫苗接种的持续时间和成功率。
- 生物活性：APVAC1 和 APVAC2 药品加免疫调节剂疫苗接种后诱导的 T 细胞反应的描述性分析。
次要学习目标：
- 鉴定可推定预测免疫反应和/或与临床成功或失败相关的生物标志物。 分析的生物标志物可能包括从肿瘤、血浆或血清测量的非细胞参数，以及从外周血单核细胞 (PBMC)、白细胞去除术样本或分离的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 测量的细胞参数。
- APVAC 药品潜在临床活性的描述。 将报告患者临床结果的描述性分析，包括 OS 和 PFS。 这些参数与免疫反应数据的相关性分析可能会为疫苗的临床活性提供初步线索。
在使用 TMZ 的标准放化疗完成后，一旦第一个维持 TMZ 周期开始，疫苗接种阶段就开始了。 它从第一次 APVAC1 疫苗接种开始，随后在稍后的时间点进行额外的 APVAC2 疫苗接种，并以患者的最后一次终点评估访问 (LEEV) 结束。
APVAC 疫苗单次接种包括皮内 (i.d.) 将个性化 APVAC 药物产品注射到大腿、肩部或腹部的皮肤中，然后皮下 (s.c.) 注射 1.5 mg poly-ICLC (Hiltonol®)疫苗接种地点。 第二种免疫调节剂 GM-CSF (75 μg) 将应用 i.d.在注射 APVAC 前 10-30 分钟到 APVAC 疫苗接种点。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Copenhagen、丹麦、2100
- Rigshospitalet, The Finsen Centre, Department of Oncology
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Heidelberg、德国、69120
- Neurologische Klinik & Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg
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Tübingen、德国、72076
- Zentrum für Neurologie und Klinik für Neurochirurgie
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Geneva 14、瑞士、1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Leiden、荷兰、2333ZA
- Leiden University Medical Center, Department of Medical Oncology
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Barcelona、西班牙、08035
- Vall d'Hebron University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经组织学证实，新诊断的 GB（星形细胞瘤 WHO IV 级）
- 由仓库组成定义的 HLA 表型（仅限 HLA-A*02:01 或 HLA-A*24:02 阳性患者；均由基于 PCR 的 4 位数字分型方法确定）
- 大体全切除（定义为在术后 48 小时内进行的术后扫描中最大垂直轴上残留的肿瘤块小于 1 cm2；符合当前国家和国际指南的标准 MRI 就足够了）
- 术中新鲜冷冻保存至少0.5 g肿瘤组织
- 年龄≥18岁
- 成绩单≥70%
- 预期寿命 > 6 个月
- 患者是并愿意接受带有 TMZ 的标准 CRT，然后是维护 TMZ 周期的候选人
- 在入组前的最后 3 天内，患者未服用类固醇或类固醇水平稳定或下降但不超过 2 mg/天地塞米松（或等效剂量的其他类固醇）
- 绝对淋巴细胞计数 (ALC) >1.0 x109/L（允许重新筛查淋巴细胞计数）
- 受试者的理解能力和签署参与研究的书面知情同意书的意愿。 仅获得合法授权代表的书面同意是不够的。
- 赞助商确认的 APVAC 分析和制造槽的可用性
- 绝经后（至少 1 年无月经）或手术绝育（双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或子宫切除术）的女性患者，采用以下医学上可接受的节育方法之一（激素方法、宫内节育设备或双屏障方法）或实践完全禁欲
- 男性患者在进入研究时和研究过程中愿意使用避孕药具（含杀精子果冻或乳膏的避孕套），已接受输精管切除术或正在实行完全禁欲
排除标准：
血液学、肝肾功能（血清肌酐）异常（≥ 2 级 CTCAE v4.0）实验室值。 详细而言，以下值适用于排除标准：
- 血红蛋白 < 10 g/dL (6.2 mmol/L)
- 白细胞计数 (WBC) 减少 (<3.0 x109/L) 或增加 (>10.0 x109/L)
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 减少 < 1.5 x109/L
- 血小板计数减少 < 75 x109/L
- 胆红素 > 1.5 x ULN（根据执行实验室的参考范围的正常上限）
- ALAT > 3 x 正常值上限
- 反卫星 > 3 x ULN
- GGT6 > 2.5 x 正常值上限
- 血清肌酐升高 > 1.5 x ULN
- HIV 感染或活动性乙型或丙型肝炎感染，或需要口服或静脉注射抗生素或可能导致严重疾病并对处理患者血液或组织的实验室人员构成严重危险的活动性感染（例如， 狂犬病）。
- 神经胶质瘤的既往治疗（手术和类固醇除外）包括但不限于卡莫司汀片和免疫疗法
- 任何禁忌外周静脉白细胞分离术的情况
- 同时参与另一项研究药物或治疗方案的介入性临床试验。
- 临床相关的自身免疫性疾病（甲状腺疾病除外）
- 免疫抑制，与既往恶性肿瘤治疗或既往药物反应无关
- 根据研究者的判断，任何可能影响个体患者接受 APVAC 疫苗接种并从中受益的情况（例如 早期疾病进展/复发的高风险；免疫功能低下状态；预期的合规性问题）
根据研究者的说法，严重的疾病或状况会给参加试验的患者带来不应有的风险，包括但不限于以下任何一项：
- 有临床意义的心血管疾病
- 纽约心脏协会 III-IV 级充血性心力衰竭
- 有症状的外周血管疾病
- 严重的肺功能障碍
- 严重糖尿病
- 严重智力低下
- 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史（充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌除外），除非患者已 5 年无病
- 怀孕或哺乳
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：APVAC1 和 2 疫苗加 polyICLC 和 GMCSF 与 TMZ 同时
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APVAC1 疫苗 (i.d.) 将为每位患者单独组装，并可应用于患者约 10 天。 入学后3个月。 APVAC1 药物产品由来自 GAPVAC 仓库的 5 到 10 个肽组成。 在完成化放疗 (CRT) 后，APVAC1 疫苗将与维持 TMZ 周期同时使用。 从第一个维护 TMZ 周期的第 15 天开始，患者将在 22 周内接受 11 次 APVAC1 药品疫苗接种。 每小瓶使用 578 μg 每种肽。 Poly ICLC（1.5 mg s.c.）将用作所有疫苗接种的免疫调节剂，APVAC1（第 2 天）和 APVAC2 疫苗（第 2 天*）的第二次应用除外，以避免连续几天的剂量累积。 2. 免疫调节剂 GM-CSF (75 μg) 将应用 i.d.前六次接种两种疫苗 APVAC1 和 APVAC2。 将应用总共 12 个 GM-CSF 剂量。 GM-CSF 将在注射 APVAC 前 10-30 分钟应用于 APVAC 疫苗接种部位。
其他名称：
APVAC2 疫苗 (i.d.) 将准备好使用。 入组后 6 个月，因为在 HLA 配体组中鉴定出突变组和相应的突变肽后，必须为每位患者重新合成这些肽。 APVAC2 药物产品由为个体患者从头合成的 1 种或 2 种肽组成。 从 4. 维持 TMZ 周期的第 15 天开始，患者将反复接种 APVAC2 药物产品。 患者将在 10 周内接受 8 次疫苗接种。 每小瓶使用 578 μg 每种肽。 除了 APVAC1（第 2 天）和 APVAC2 疫苗（第 2 天*）的第二次应用外，Poly-ICLC（1.5 mg sc）将用作所有疫苗接种的免疫调节剂，以避免连续几天的剂量累积。 GM-CSF (75 μg) 将应用 i.d.前六次接种两种疫苗 APVAC1 和 APVAC2。 将应用总共 12 个 GM-CSF 剂量。 GM-CSF 将在注射 APVAC 前 10-30 分钟应用于 APVAC 疫苗接种部位。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在维持 TMZ 周期的同时与免疫调节剂一起给药时，为患者量身定制的 APVAC 疫苗的安全性
大体时间：持续约 40 周加上随访
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将报告不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的数量以及出现 AE 和 SAE 的患者百分比（按等级和 MedDRA（监管活动医学词典）首选术语列出）。
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持续约 40 周加上随访
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接种疫苗的 APVAC 肽特异性 CD8 T 细胞的频率作为对疫苗的免疫反应和生物活性的量度
大体时间：直到接种疫苗 17 周
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分析 APVAC 药物产品加聚-ICLC 和 GM-CSF 的疫苗接种是否会诱导患者产生免疫反应。 将分析外周血单核细胞的 T 细胞的存在和功能，这些 T 细胞识别在个体化 APVAC 中接种的肽。
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直到接种疫苗 17 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血液中免疫细胞群的频率和大量具有免疫学相关性的血清和血浆蛋白的浓度，作为衡量患者免疫状态的指标
大体时间：长达 10 个月
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推定预测免疫反应和/或与临床成功或失败相关。
分析的生物标志物可能包括从肿瘤、血浆或血清测量的非细胞参数，以及从外周血单核细胞 (PBMC)、白细胞去除术样本或分离的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 测量的细胞参数。
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长达 10 个月
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总生存期
大体时间：2018（预计）
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将报告中位 OS、一年和两年的生存率
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2018（预计）
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无进展生存期
大体时间：6个月时
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将针对安全人群和符合方案人群的患者描述 6 个月时的中位无进展生存期 (PFS) 和 PFS 率
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6个月时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Wolfgang Wick, Professor、University of Heidelberg Medical Center
- 首席研究员：Pierre-Yves Dietrich, Professor、Hopitaux Universitaires de Geneve
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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