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Essai de phase I GAPVAC chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome

6 août 2018 mis à jour par: Immatics Biotechnologies GmbH

Un essai de phase I de vaccinations peptidiques activement personnalisées et d'immunomodulateurs chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué en même temps que le traitement d'entretien de première intention au témozolomide

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité, la faisabilité et l'activité biologique (immunogénicité) du concept de vaccination activement personnalisée (APVAC) chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome (GB).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai de phase I multicentrique, ouvert, à un seul bras, le premier chez l'homme, visant à étudier l'innocuité, la faisabilité et l'immunogénicité de la nouvelle approche APVAC chez les patients atteints de GB nouvellement diagnostiqué.

Critères principaux :

  • Innocuité : déterminez le profil d'innocuité et de tolérabilité des vaccins APVAC adaptés au patient lorsqu'ils sont administrés avec des immunomodulateurs en même temps que les cycles d'entretien du témozolomide (TMZ).
  • Faisabilité : Déterminer la durée et les taux de réussite des processus APVAC1 et APVAC2 et des vaccinations avec les produits médicamenteux APVAC.
  • Activité biologique : Analyse descriptive des réponses induites des lymphocytes T après des vaccinations avec les produits médicamenteux APVAC1 et APVAC2 plus des immunomodulateurs.

Objectifs d'études secondaires :

  • Identification de biomarqueurs présumés prédictifs de la réponse immunologique et/ou associés au succès ou à l'échec clinique. Les biomarqueurs analysés peuvent inclure des paramètres non cellulaires mesurés à partir de la tumeur, du plasma ou du sérum, et des paramètres cellulaires mesurés à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), d'échantillons de leucaphérèse ou de lymphocytes isolés infiltrant la tumeur (TIL).
  • Description de l'activité clinique potentielle des produits pharmaceutiques APVAC. Une analyse descriptive des résultats cliniques chez les patients sera rapportée, y compris la SG et la SSP. L'analyse de corrélation de ces paramètres avec les données de réponse immunitaire peut fournir de premières indications sur l'activité clinique du vaccin.

Après la fin de la chimioradiothérapie standard avec TMZ et dès le début du premier cycle d'entretien de TMZ, la phase de vaccination commence. Il commence par la première vaccination APVAC1, suivie de vaccinations APVAC2 supplémentaires à un moment ultérieur et se termine par la dernière visite d'évaluation du point final (LEEV) d'un patient.

Les vaccinations uniques avec les vaccins APVAC consistent en une injection intradermique (i.d.) du produit médicamenteux APVAC personnalisé dans la peau de la cuisse, de l'épaule ou de l'abdomen, suivie d'une injection sous-cutanée (s.c.) de 1,5 mg de poly-ICLC (Hiltonol®) à proximité immédiate de le site de vaccination. Le deuxième immunomodulateur GM-CSF (75 μg) sera appliqué i.d. au site de vaccination APVAC 10-30 min avant l'injection des APVAC.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

16

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Neurologische Klinik & Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg
      • Tübingen, Allemagne, 72076
        • Zentrum für Neurologie und Klinik für Neurochirurgie
  • Danemark
      • Copenhagen, Danemark, 2100
        • Rigshospitalet, The Finsen Centre, Department of Oncology
  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08035
        • Vall d'Hebron University Hospital
  • Pays-Bas
      • Leiden, Pays-Bas, 2333ZA
        • Leiden University Medical Center, Department of Medical Oncology
  • Suisse
      • Geneva 14, Suisse, 1211
        • Hopitaux Universitaires de Geneve

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. GB nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé (astrocytome OMS grade IV)
  2. Phénotype HLA défini par la composition de l'entrepôt (patients positifs HLA-A*02:01 ou HLA-A*24:02 uniquement ; les deux étant déterminés par une méthode de typage à 4 chiffres basée sur la PCR)
  3. Résection totale brute (telle que définie par moins de 1 cm2 de masse tumorale résiduelle sur les plus grands axes perpendiculaires lors d'un scanner postopératoire réalisé dans les 48 h suivant l'opération ; une IRM standard conforme aux directives nationales et internationales actuelles est suffisante)
  4. Au moins 0,5 g de tissu tumoral fraîchement cryoconservé pendant la chirurgie
  5. Âge ≥18 ans
  6. KPS ≥70%
  7. Espérance de vie > 6 mois
  8. Le patient est candidat et disposé à recevoir une CRT standard avec TMZ suivi de cycles de maintenance TMZ
  9. Le patient n'est pas sous stéroïdes ou sur des niveaux de stéroïdes stables ou décroissants ne dépassant pas 2 mg/jour de dexaméthasone (ou des doses équivalentes d'autres stéroïdes) au cours des 3 derniers jours précédant l'inscription
  10. Numération lymphocytaire absolue (ALC) > 1,0 x 109/L (un nouveau dépistage de la numération lymphocytaire est autorisé)
  11. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude. Le consentement écrit d'un représentant légalement autorisé ne suffit pas.
  12. Disponibilité d'un créneau d'analyse et de fabrication APVAC confirmé par le commanditaire
  13. Les patientes post-ménopausées (absence de menstruation pendant au moins 1 an) ou chirurgicalement stériles (ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) pratiquent l'une des méthodes de contraception médicalement acceptables suivantes (méthodes hormonales, intra-utérin dispositif ou méthodes à double barrière) ou pratiquer l'abstinence totale
  14. Patients de sexe masculin désireux d'utiliser une contraception (préservatifs avec des gelées ou de la crème spermicide) à l'entrée dans l'étude et au cours de l'étude, ont subi une vasectomie ou pratiquent l'abstinence totale

Critère d'exclusion:

  1. Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 CTCAE v4.0) pour l'hématologie, la fonction hépatique et rénale (créatinine sérique). En détail, les valeurs suivantes s'appliquent comme critères d'exclusion :

    1. Hémoglobine < 10 g/dL (6,2 mmol/L)
    2. Diminution (<3,0 x109/L) ou augmentation (>10,0 x109/L) du nombre de globules blancs (WBC)
    3. Diminution du nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x109/L
    4. Diminution de la numération plaquettaire < 75 x109/L
    5. Bilirubine> 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale selon la plage de référence du laboratoire effectuant)
    6. ALAT > 3 x LSN
    7. ASAT > 3 x LSN
    8. GGT6 > 2,5 x LSN
    9. Créatinine sérique augmentée > 1,5 x LSN
  2. Infection par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou C, ou infections actives nécessitant des antibiotiques oraux ou intraveineux ou pouvant causer une maladie grave et constituer un grave danger pour le personnel de laboratoire travaillant sur le sang ou les tissus des patients (par ex. rage).
  3. Traitement antérieur du gliome (à l'exception de la chirurgie et des stéroïdes), y compris, mais sans s'y limiter, les plaquettes de carmustine et l'immunothérapie
  4. Toute condition contre-indiquant la leucaphérèse des veines périphériques
  5. Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel étudiant un médicament ou un régime de traitement.
  6. Maladies auto-immunes cliniquement pertinentes (à l'exception des maladies thyroïdiennes)
  7. Immunosuppression, non liée à un traitement antérieur contre une tumeur maligne ou à une réaction médicamenteuse antérieure
  8. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interfère avec la probabilité qu'un patient individuel puisse recevoir et bénéficier des vaccinations APVAC (par ex. risque élevé de progression / récidive précoce de la maladie ; état immunodéprimé; problèmes de conformité anticipés)

  9. Maladie ou affection grave qui, selon l'investigateur, présente un risque indu pour le patient lors de sa participation à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association
    • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
    • Dysfonctionnement pulmonaire sévère
    • Diabète sévère
    • Retard mental sévère
  10. Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un carcinome in situ) au cours des 5 dernières années, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis 5 ans
  11. Grossesse ou allaitement

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Vaccin APVAC1 et 2 plus polyICLC et GMCSF en même temps que TMZ
Médicament: Vaccin APVAC1 plus Poly-ICLC et GM-CSF

Les vaccins APVAC1 (i.d.) seront assemblés individuellement pour chaque patient et peuvent être appliqués sur le patient env. 3 mois après l'inscription. Les produits médicamenteux APVAC1 sont composés de 5 à 10 peptides provenant de l'entrepôt GAPVAC. Le vaccin APVAC1 sera appliqué en même temps que les cycles de maintenance TMZ après la fin de la radiochimiothérapie (CRT). À partir du jour 15 du premier cycle d'entretien TMZ, les patients recevront 11 vaccinations avec les produits médicamenteux APVAC1 pendant 22 semaines. 578 µg par peptide par flacon sont utilisés.

Poly ICLC (1,5 mg s.c.) sera utilisé comme immunomodulateur avec toutes les vaccinations à l'exception des deuxièmes applications des vaccins APVAC1 (Jour 2) et APVAC2 (Jour 2*) pour éviter l'accumulation de doses sur des jours consécutifs.

Le 2. immunomodulateur GM-CSF (75 μg) sera appliqué i.d. avec les six premières vaccinations avec les deux vaccins, APVAC1 et APVAC2. Un total de 12 doses de GM-CSF seront appliquées. Le GM-CSF sera appliqué sur le site de vaccination APVAC 10 à 30 min avant l'injection des APVAC.

Autres noms:
  • Hiltonol
  • Leukine
  • Vaccin activement personnalisé
Médicament: Vaccin APVAC2 plus Poly-ICLC et GM-CSF

Les vaccins APVAC2 (i.d.) seront prêts à l'emploi env. 6 mois après l'inscription, car ces peptides doivent être nouvellement synthétisés pour chaque patient après identification du mutanome et des peptides mutés correspondants dans le ligandome HLA. Les produits médicamenteux APVAC2 sont composés de 1 ou 2 peptides synthétisés de novo pour un patient individuel. Les patients seront vaccinés à plusieurs reprises avec les produits médicamenteux APVAC2 à partir du jour 15 du 4ème cycle d'entretien TMZ. Les patients recevront 8 vaccinations en 10 semaines. 578 µg par peptide par flacon sont utilisés.

Poly-ICLC (1,5 mg s.c.) sera utilisé comme immunomodulateur avec toutes les vaccinations à l'exception des deuxièmes applications des vaccins APVAC1 (Jour 2) et APVAC2 (Jour 2*) pour éviter l'accumulation de doses sur des jours consécutifs.

Le GM-CSF (75 μg) sera appliqué i.d. avec les six premières vaccinations avec les deux vaccins, APVAC1 et APVAC2. Un total de 12 doses de GM-CSF seront appliquées. Le GM-CSF sera appliqué sur le site de vaccination APVAC 10 à 30 min avant l'injection des APVAC.

Autres noms:
  • Hiltonol
  • Leukine
  • Vaccin activement personnalisé

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Profil d'innocuité des vaccins APVAC adaptés au patient lorsqu'ils sont administrés avec des immunomodulateurs en même temps que les cycles de maintenance TMZ
Délai: En continu pendant environ 40 semaines plus suivi
Le nombre d'événements indésirables (EI) et d'événements indésirables graves (EIG) et le pourcentage de patients présentant des EI et des EIG (listés par grade et termes privilégiés MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)) seront rapportés.
En continu pendant environ 40 semaines plus suivi
Fréquence des lymphocytes T CD8 spécifiques des peptides APVAC vaccinés comme mesure de la réponse immunologique et de l'activité biologique du vaccin
Délai: Jusqu'à 17 semaines de vaccination

Analyser si les vaccinations avec des produits médicamenteux APVAC plus poly-ICLC et GM-CSF induisent des réponses immunitaires chez les patients. Les cellules mononucléaires du sang périphérique seront analysées pour la présence et la fonctionnalité des lymphocytes T reconnaissant les peptides vaccinés au sein des APVAC individualisés.

  • Taux d'immunogénicité : nombre de réponses des lymphocytes T induites par le vaccin, normalisé par rapport au nombre de peptides vaccinés.
  • Taux de répondeurs immunitaires : nombre de patients présentant au moins une réponse des lymphocytes T induite par le vaccin
  • Taux de répondeurs multi-TUMAP : Nombre de patients avec au moins deux réponses des lymphocytes T induites par le vaccin
  • Nombre moyen de réponses immunitaires par patient
Jusqu'à 17 semaines de vaccination

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fréquence des populations de cellules immunitaires dans le sang et concentrations d'un large panel de protéines sériques et plasmatiques ayant une pertinence immunologique en tant que mesure de l'état immunitaire du patient
Délai: Jusqu'à 10 mois
Putativement prédictif de la réponse immunologique et/ou associé au succès ou à l'échec clinique. Les biomarqueurs analysés peuvent inclure des paramètres non cellulaires mesurés à partir de la tumeur, du plasma ou du sérum, et des paramètres cellulaires mesurés à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), d'échantillons de leucaphérèse ou de lymphocytes isolés infiltrant la tumeur (TIL).
Jusqu'à 10 mois
La survie globale
Délai: 2018 (estimation)
SG médiane, le taux de survie à un et à deux ans sera rapporté
2018 (estimation)
Survie sans progression
Délai: A 6 mois
La médiane de survie sans progression (SSP) et les taux de SSP à 6 mois seront décrits pour les patients des populations de sécurité et per protocole
A 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Immatics Biotechnologies GmbH

Collaborateurs

BioNTech SE
University Hospital Tuebingen
BCN Peptides
EU-funded GAPVAC Consortium

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Wolfgang Wick, Professor, University of Heidelberg Medical Center
  • Chercheur principal: Pierre-Yves Dietrich, Professor, Hopitaux Universitaires de Geneve

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2014

Achèvement primaire (Réel)

1 juin 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 mai 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 mai 2014

Première publication (Estimation)

29 mai 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 août 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 août 2018

Dernière vérification

1 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GAPVAC-101
  • 2013-002801-71 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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