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LGX818 和 MEK162 联合第三种药物（BKM120、LEE011、BGJ398 或 INC280）治疗晚期 BRAF 黑色素瘤 (LOGIC-2)

2024年2月6日 更新者：Pfizer

LOGIC 2 试验是一项 II 期、多中心、开放标签的研究，研究顺序 LGX818/MEK162 组合，然后在进展后与靶向药物合理组合，以克服局部晚期或转移性 BRAF V600 黑色素瘤成年患者的耐药性。

本研究的主要目的是评估 LGX818/MEK162 联合靶向药物在 LGX818/MEK162 联合治疗进展后的抗肿瘤活性，以及​​新型三联疗法的安全性和耐受性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

本研究由两部分组成：在第 I 部分/磨合期，未接受过选择性 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗的患者将接受 LGX818/MEK162 组合治疗，直至疾病进展（根据 RECIST v1.1 定义）。 根据当时获得的肿瘤活检的遗传分析，患者将进入研究的第二部分，在 LGX818/MEK162 + BKM120、BGJ398、INC280 或 LEE011 的四个臂之一中进行定制联合治疗 BRAF 突变黑色素瘤患者接受治疗其他研究中的 LGX818/MEK162 组合可在复发后直接入组 CLGX818X2109 的第 II 部分。

尚未确定 MTD 的组合臂中的剂量递增将基于贝叶斯逻辑回归模型的建议，该模型由具有过量控制标准的递增指导

研究类型

介入性

注册 (实际的)

158

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
    • Quebec
      • Monteral、Quebec、加拿大、H3T 1E2
        • Sir Mortimer B. Davis-Jewish General Hospital
  • 德国
      • Köln、德国、50937
        • Uniklinik Köln
      • Muenchen、德国、80337
        • Städtisches Klinikum München
      • Wuerzburg、德国、97080
        • Universitätsklinikum Würzburg
    • Baden-württemberg
      • Heidelberg、Baden-württemberg、德国、69120
        • University Clinic Heidelberg PPDS
    • Bayern
      • Würzburg、Bayern、德国、97080
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • 意大利
      • Napoli、意大利、80131
        • U.O.C. Oncologia Medica e Terapie Innovative Dipartimento di Melanoma IRCCS Fondazione G. Pascale
    • Campania
      • Napoli、Campania、意大利、80131
        • Azienda Ospedaliera Monaldi
  • 澳大利亚
    • Victoria
      • Melbourne、Victoria、澳大利亚、3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Melbourne、Victoria、澳大利亚、3183
        • East St Kilda Eye Clinic
  • 瑞士
      • Zurich Flughafen、瑞士、8058
        • Universitätsspital Zürich
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90024
        • University of California Los Angeles
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • Cancer Care Center
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • Doris Stein Research Center Building
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • Ronald Reagan UCLA Medical Center Drug Information Center Department of Pharmaceutical Services
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA Dermatology Clinic
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA Oncology Center
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • UCLA Radiology
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Attn: Geny O'neill
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Inpatient Hospital & Main Campus
      • New York、New York、美国、10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center- Outpatient Clinic
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • Oregon Health and Science University
      • Portland、Oregon、美国、97201
        • OHSU Knight Cancer Institute
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • OHSU Center for Health and Healing 2
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • OHSU Research Pharmacy Services
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • Sarah Cannon Research Institute
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • Tennessee Oncology, PLLC
  • 英国
      • Oxford、英国、OX2 7JL
        • Churchill Hospital
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1066 CX
        • Het Nederlands Kanker Instituut Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
  • 西班牙
    • Barcelona
      • Barcelona Cataluna、Barcelona、西班牙、08035
        • Hospital Universitario Vall d'Hebron - PPDS

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄 ≥ 18 岁
  • 经组织学证实诊断为不可切除的 III 期或转移性黑色素瘤（根据美国癌症联合委员会 [AJCC] 的 IIIC 至 IV 期）
  • BRAF V600 突变的记录证据。
  • 在基线时新获得的肿瘤活检，如果没有医学禁忌，患者同意在进展时进行强制性活检。
  • 由 RECIST v1.1 确定的可测量疾病的证据。

三重组合的纳入标准：

既往使用 LGX818/MEK162 组合治疗后疾病进展。 主要排除标准 有症状或未经治疗的软脑膜疾病。

  • 有症状的脑转移。 允许既往接受过或未接受过脑转移治疗的患者在没有皮质类固醇治疗或稳定剂量类固醇治疗 4 周时无症状。 脑转移必须稳定至少 4 周，并通过影像学验证（例如 筛选时完成的脑部 MRI 显示目前没有进行性脑转移的证据）。 不允许患者接受酶诱导抗癫痫药物。
  • 在研究的第 I 部分期间发生脑转移的患者可在与 Novartis Medical Monitor 讨论后继续进行第 II 部分。 脑转移必须是无症状的或经过治疗并稳定至少 4 周，并且使用稳定或逐渐减量的类固醇至少 2 周。 脑转移患者不适合与 LEE011 联合使用。
  • 已知的急性或慢性胰腺炎。
  • 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的历史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；
  • 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
  • 需要治疗的 CHF（NYH ≥ 2 级），
  • LVEF < 50%，由 MUGA 扫描或 ECHO 确定
  • 有临床意义的室性心律失常或房颤的病史或存在
  • 有临床意义的静息心动过缓
  • 不稳定型心绞痛 ≤ 开始研究药物前 3 个月
  • 急性心肌梗死 (AMI) ≤ 开始研究药物前 3 个月，
  • QTcF > 480 毫秒。 具有以下任何实验室值的患者

筛选/基线：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1,500/mm3 [1.5 x 109/L]
  • 血小板 < 100,000/mm3 [100 x 109/L]
  • 血红蛋白 < 9.0 克/分升
  • 血清肌酐 >1.5 x ULN 或计算或直接测量的 CrCl < 50% LLN（正常下限）
  • 血清总胆红素 >1.5 x ULN
  • AST/SGOT 或 ALT/SGPT > 2.5 x ULN，或 > 5 x ULN（如果存在肝转移）

三重组合的其他排除标准：

LGX818/MEK162/BKM120：

  • 空腹血糖 > 120 mg/dL 或 6.7 mmol/L 且 HbA1c > 8 % 的患者。
  • 经医生判断，患者有以下任何一种情绪障碍

调查员或精神科医生：

  • 患者在 PHQ-9 问卷中的得分≥ 12
  • 患者有 ≥ CTCAE 3 级焦虑

LGX818/MEK162/BGJ398：

  • 显着异位矿化/钙化的病史和/或当前证据，淋巴结钙化和无症状血管钙化除外。
  • 角膜疾病/角膜病变的当前证据，包括。 但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜擦伤、炎症/溃疡、角膜结膜炎等，经眼科检查证实

LGX818/MEK162/LEE011：

  • 未控制的高血压患者（请参阅 WHO-ISH 指南）被排除在研究之外。
  • QTcF 男性 >450 ms，女性 >470 ms 先天性长 QT 综合征或意外心源性猝死和/或低钾血症 CTCAE ≥ 3 级和镁水平低于研究开始时临床相关下限的家族史
  • 筛选时通过强制性 CT/MRI 检测到的脑转移或脑转移的当前证据
  • PT/INR 或 aPTT > 1.5xULN

其他协议定义的包含/排除标准可能适用。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：LGX818 + MEK162
药品：LGX818
LGX818与MEK162的结合（上）
药品：MEK162
LGX818与MEK162的结合（上）
实验性的：LGX818 + MEK162 + LEE011
药品：LEE011
LGX818+MEK162+LEE011组合（下）
实验性的：LGX818 + MEK162 + BGJ398
药品：BGJ398
LGX818+MEK162+BGJ398组合（下）
实验性的：LGX818 + MEK162 + BKM120
药品：BKM120
LGX818+MEK162+BKM120组合（下）
实验性的：LGX818 + MEK162 + INC280
药品：INC280
LGX818+MEK162+INC280的组合（下）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体缓解率 (ORR)：第二部分
大体时间：从治疗开始直至疾病/临床进展或死亡或早期研究终止，以较早发生者为准（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
ORR：确认完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 的参与者百分比。 实体瘤疗效评估标准 (RECIST) v1.1： a) CR = 所有非淋巴结靶病灶消失。 此外，任何指定为目标病灶的病理淋巴结的短轴减小至小于 (<) 10 毫米 (mm)。 所有非目标病变消失。 此外，分配为非目标病灶的所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米），并且 b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30% (%)，以基线直径总和为参考。 在最后一次研究治疗剂量后或在参与者服用研究治疗以外的抗肿瘤药物后 30 天以上进行的任何放射学评估均被排除在最佳总体反应推导之外。 CR 或 PR 的确认与之前的放射学评估至少相隔 4 周。
从治疗开始直至疾病/临床进展或死亡或早期研究终止，以较早发生者为准（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 周期：第 II 部分中出现剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期（buparlisib 和 capmatinib 联合治疗首次给药后 21 天；ribociclib 和 infigratinib 联合治疗 28 天）
DLT 被定义为第一个周期内发生的与疾病、疾病进展、并发疾病或合并用药无关的不良事件或异常实验室值（英菲格替尼和卡马替尼为前 21 天；瑞博西尼和布帕利西布为 28 天）治疗开始并符合规定的研究标准。
第 1 周期（buparlisib 和 capmatinib 联合治疗首次给药后 21 天；ribociclib 和 infigratinib 联合治疗 28 天）
发生不良事件 (AE) 和严重 AE (SAE) 的参与者人数：第一部分
大体时间：最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 I 部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
AE 被定义为在获得参与者签署的知情同意书后出现（或任何先前存在的）不良体征、症状或医疗状况的出现（或恶化）。 SAE 是导致以下任何结果的 AE： 致命或危及生命；导致持续或严重的残疾/丧失能力；构成先天性异常/出生缺陷；具有医学意义；需要住院治疗或延长现有住院治疗时间。 AE 包括 SAE 和所有非 SAE。
最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 I 部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
出现 AE 和 SAE 的参与者数量：第二部分
大体时间：最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
AE 被定义为在获得参与者签署的知情同意书后出现（或任何先前存在的）不良体征、症状或医疗状况的出现（或恶化）。 SAE 是导致以下任何结果的 AE： 致命或危及生命；导致持续或严重的残疾/丧失能力；构成先天性异常/出生缺陷；具有医学意义；需要住院治疗或延长现有住院治疗时间。 AE 包括 SAE 和所有非 SAE。
最后一次给药后第 1 天至 30 天（第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03 等级：第 I 部分，基线后血液学结果最差的参与者人数
大体时间：基线至最后一次剂量（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
评估的参数为： 活化部分凝血活酶时间 (APTT)（秒 [sec]） - CTCAE 分级高，纤维蛋白原（克每升 [g/L]） - CTCAE 分级低，血红蛋白 (g/L) - CTCAE 分级低，血红蛋白(g/L) - CTCAE 分级高，凝血酶原国际标准化比值 (PINR) - CTCAE 分级高，淋巴细胞（10^9 个细胞/L） - CTCAE 分级低，淋巴细胞（10^9 个细胞/L） - CTCAE 分级高，中性粒细胞 (10^9 个细胞/L) - CTCAE 分级低，血小板 (10^9 个细胞/L) - CTCAE 分级低，白细胞 (10^9 个细胞/L) - CTCAE 分级低，白细胞 (10^9 个细胞/L) ) - CTCAE 评分高。 使用CTCAE 4.03版本：1级=轻度，2级=中度，3级=严重，4级=危及生命的后果； 0 级 = 不满足 1 级或更高级别的任何标准的值。 基线 = 研究治疗第一剂之前的最后一个非缺失值。
基线至最后一次剂量（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
根据 CTCAE v4.03 等级：第二部分，基线后血液学结果最差的参与者人数
大体时间：基线至最后一次剂量（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
评估的参数为：APTT（秒）- CTCAE 高等级、纤维蛋白原 (g/L) - CTCAE 低等级、血红蛋白 (g/L) - CTCAE 低等级、血红蛋白 (g/L) - CTCAE 高等级、PINR - CTCAE 等级高，淋巴细胞（10^9 细胞/L） - CTCAE 分级低，淋巴细胞（10^9 细胞/L） - CTCAE 分级高，中性粒细胞（10^9 细胞/L） - CTCAE 分级低，血小板（10^9 细胞） /L) - CTCAE 分级低，白细胞（10^9 个细胞/L） - CTCAE 分级低，白细胞（10^9 个细胞/L） - CTCAE 分级高。 使用CTCAE 4.03版本：1级=轻度，2级=中度，3级=严重，4级=危及生命的后果； 0 级 = 不满足 1 级或更高级别的任何标准的值。 基线 = 第二部分中第一剂研究治疗药物之前的最后一个非缺失值。
基线至最后一次剂量（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
根据 CTCAE v4.03 等级：第 I 部分，基线后血清化学结果最差的参与者人数
大体时间：基线至最后一次剂量（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
评估的参数为：白蛋白 (g/L)- CTCAE 等级低，碱性磷酸酶（单位/升 [U/L]）- CTCAE 等级高，丙氨酸转氨酶 (U/L)- CTCAE 等级高，淀粉酶 (U/L - CTCAE 分级高，天冬氨酸转氨酶 (U/L) - CTCAE 分级高，胆红素（微摩尔每升 [umol/L]） - CTCAE 分级高，肌酐 (umol/L) - CTCAE 分级高，肌酸激酶 (U/L) - CTCAE 分级高，γ 谷氨酰转移酶 (U/L) - CTCAE 分级高，葡萄糖（毫摩尔每升 [mmol/L]） - CTCAE 分级低、高，钾 (mmol/L) - CTCAE 分级低，钾 (mmol/L) /L)- CTCAE 分级高，镁 (mmol/L)- CTCAE 分级低，高，磷酸盐 (mmol/L)- CTCAE 分级低，钠 (mmol/L)- CTCAE 分级低，钠 (mmol/L)- CTCAE 等级高，尿酸盐 (umol/L)-CTCAE 等级高。 使用CTCAE 4.03版本：1级=轻度，2级=中度，3级=严重，4级=危及生命的后果； 0 级 = 不满足 1 级或更高级别的任何标准的值。
基线至最后一次剂量（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
根据 CTCAE v4.03 等级：第二部分，基线后血清化学结果最差的参与者人数
大体时间：基线至最后一次剂量（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
评估的参数为：白蛋白（g/L）- CTCAE 等级低、碱性磷酸酶（U/L）- CTCAE 等级高、丙氨酸转氨酶（U/L）- CTCAE 等级高、淀粉酶（U/L）- CTCAE 等级高、天冬氨酸转氨酶(U/L)- CTCAE 分级高，胆红素(umol/L)- CTCAE 分级高，肌酐(umol/L) - CTCAE 分级高，肌酸激酶(U/L)- CTCAE 分级高，γ 谷氨酰转移酶( U/L)- CTCAE 分级高，葡萄糖 (mmol/L)- CTCAE 分级低、高，钾 (mmol/L)- CTCAE 分级低，钾 (mmol/L)- CTCAE 分级高，镁 (mmol/L) - CTCAE 等级低，高，磷酸盐 (mmol/L) - CTCAE 等级低，钠 (mmol/L) - CTCAE 等级低，钠 (mmol/L) - CTCAE 等级高，尿酸盐 (umol/L) - CTCAE 等级高。 使用CTCAE 4.03版本：1级=轻度，2级=中度，3级=严重，4级=危及生命的后果； 0 级 = 不满足 1 级或更高级别的任何标准的值。
基线至最后一次剂量（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
新出现生命体征明显异常的参与者人数：第一部分
大体时间：研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
评估的生命体征为： 低/高收缩压 (BP)（毫米汞柱 [mmHg]）：小于或等于 (<=) 90 mmHg，从基线下降 >=20 mmHg / >=160 mmHg，随着增加距基线 >=20 mmHg；低/高舒张压 [mmHg]：<=50 mmHg，从基线下降 >=15 mmHg / >=100 mmHg，从基线上升 >=15 mmHg；低/高脉率（每分钟心跳数 [bpm]）：<=50 bpm，从基线减少 >=15 bpm / >=120 bpm，从基线增加 >=15 bpm；低/高体重（公斤 [kg]）：较基线减少/增加 >=20%；低/高体温（摄氏度 [C]）：<=36 C / >= 37.5 C。
研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
新出现生命体征明显异常的参与者人数：第二部分
大体时间：研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
评估的生命体征为： 低/高收缩压 (mmHg)：<=90 mmHg，从基线下降 >=20 mmHg / >=160 mmHg，从基线上升 >=20 mmHg；低/高舒张压 [mmHg]：<=50 mmHg，从基线下降 >=15 mmHg / >=100 mmHg，从基线上升 >=15 mmHg；低/高脉率 (bpm)：<=50 bpm，从基线减少 >=15 bpm / >=120 bpm，从基线增加 >=15 bpm；低/高体重（公斤）：较基线减少/增加>=20%；低/高体温 (C)：<=36 C / >= 37.5 C。
研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
具有显着心电图 (ECG) 值的参与者人数：第一部分
大体时间：研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
在该结果测量中报告了具有显着心电图值的参与者数量。 异常类别为： 心率 (HR)：从基线增加 >25% 并达到 >100 bpm 的值，从基线降低 >25% 并达到 <60 bpm 的值； PR：从基线增加 >25% 到值 >200 毫秒 (ms)； QRS：从基线增加 >25% 到值 >110 ms； QT：从基线增加>30毫秒，从基线增加>60毫秒，新间隔>450毫秒，新间隔>480毫秒，新间隔>500毫秒； Fridericia 校正的 QT 间期 (QTcF)：从基线增加 >30 毫秒，从基线增加 >60 毫秒，新间隔 >450 毫秒，新间隔 >480 毫秒，新间隔 >500 毫秒。 新=新出现的基线后值。
研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
具有显着心电图值的参与者数量：第二部分
大体时间：研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
在该结果测量中报告了具有显着心电图值的参与者数量。 异常类别为： HR：从基线增加 >25% 且值 >100 bpm，从基线减少 >25% 且值 <60 bpm； PR：从基线增加 >25% 并增加到值 >200 ms； QRS：从基线增加 >25% 到值 >110 ms； QT：从基线增加>30毫秒，从基线增加>60毫秒，新间隔>450毫秒，新间隔>480毫秒，新间隔>500毫秒； QTcF：从基线增加 >30 ms，从基线增加 >60 ms，新间隔 >450 ms，新间隔 >480 ms，新间隔 >500 ms。 新=新出现的基线后值。
研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
至少中断一次剂量的参与者人数：第一部分
大体时间：研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
在该结果测量中，报告了至少 1 次恩科非尼和比尼美替尼剂量中断的参与者人数。
研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
至少中断一次剂量的参与者人数：第二部分
大体时间：研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
在该结果中，报告了至少 1 次恩科非尼、比尼美替尼和每种第三种联合药物剂量中断的参与者数量。
研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
至少减少一次剂量的参与者人数：第一部分
大体时间：研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
在该结果测量中，报告了至少减少 1 次恩科非尼和比尼美替尼剂量的参与者数量。
研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
至少减少一剂剂量的参与者人数：第二部分
大体时间：研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
在该结果中，报告了恩科拉非尼、比尼美替尼和每种第三种联合药物至少减少 1 次剂量的参与者人数。
研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
实际剂量强度：第一部分
大体时间：研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
所有周期的剂量强度=累积剂量/暴露持续时间。 encorafenib 和 binimetinib 的治疗周期 = 21 天。
研究治疗期间（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
实际剂量强度：第二部分
大体时间：研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
剂量强度=累积剂量/暴露时间。 治疗周期= buparlisib 和 capmatinib 联合治疗为 21 天，ribociclib 和 infigratinib 联合治疗为 28 天。
研究治疗期间（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
无进展生存期 (PFS)：第一部分
大体时间：从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
PFS 定义为从第一部分中的研究药物开始日期到记录的 PD 或因任何原因死亡的时间。 所有在数据截止时未进展或死亡的参与者均在截止日期或新抗肿瘤药物开始日期之前的最后一次肿瘤评估日期进行审查（未知或缺失的参与者除外）治疗，以较早者为准。 根据 RECIST 1.1，PD= 所有测量的目标病灶的直径总和至少增加 20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 毫米。 使用 Kaplan Meier 方法进行估计。
从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
PFS：第二部分
大体时间：从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
PFS 被定义为从第二部分中的研究药物开始日期到记录的 PD 或因任何原因死亡的时间。 所有在数据截止时未进展或死亡的参与者均在截止日期或新抗肿瘤药物开始日期之前的最后一次肿瘤评估日期进行审查（未知或缺失的参与者除外）治疗，以较早者为准。 根据 RECIST 1.1，PD= 所有测量的目标病灶的直径总和至少增加 20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 毫米。 使用 Kaplan Meier 方法进行估计。
从研究药物开始直至记录 PD 或因任何原因或审查日期导致的死亡（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
响应持续时间 (DOR)：第一部分
大体时间：从首次记录缓解（CR 或 PR）之日起至首次记录因潜在癌症引起的进展或死亡日期或审查日期（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
DOR：首次记录的缓解（CR 或 PR）日期与首次记录的因​​潜在癌症导致的进展或死亡日期之间的时间。 如果没有因潜在癌症导致的进展或死亡，则在最后一次肿瘤评估日期（除未知之外）对参与者进行审查。 RECIST v1.1：CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 指定为目标病灶的任何病理淋巴结的短轴必须减小至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 所有指定为非目标病灶的淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米）； b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以直径总和作为参考基线； c) PD=所有测量的目标病灶的直径总和至少增加20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 此外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
从首次记录缓解（CR 或 PR）之日起至首次记录因潜在癌症引起的进展或死亡日期或审查日期（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
DOR：第二部分
大体时间：从首次记录的缓解（CR 或 PR）日期到首次记录因潜在癌症导致的进展或死亡日期或审查日期（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
DOR：首次记录的缓解（CR 或 PR）日期与首次记录的因​​潜在癌症导致的进展或死亡日期之间的时间。 如果没有因潜在癌症导致的进展或死亡，则在最后一次肿瘤评估日期（除未知之外）对参与者进行审查。 RECIST v1.1：CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 指定为目标病灶的任何病理淋巴结的短轴必须减小至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 所有指定为非目标病灶的淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米）； b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以直径总和作为参考基线； c) PD=所有测量的目标病灶的直径总和至少增加20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 此外，总和还必须证明绝对增加至少 5 毫米。
从首次记录的缓解（CR 或 PR）日期到首次记录因潜在癌症导致的进展或死亡日期或审查日期（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
响应时间 (TTR)：第一部分
大体时间：从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR）（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
TTR 被定义为第一部分中研究药物的开始日期和首次记录的反应（CR 或 PR）之间的时间。 RECIST v1.1：a) CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 此外，任何指定为目标病灶的病理淋巴结的短轴必须减少至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 此外，分配为非目标病灶的所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米），并且 b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，作为参考基线直径总和。 使用 Kaplan Meier 方法进行估计。
从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR）（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
TTR：第二部分
大体时间：从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR）（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
TTR 被定义为第二部分中研究药物的开始日期和首次记录的反应（CR 或 PR）之间的时间。 RECIST v1.1：a) CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 此外，任何指定为目标病灶的病理淋巴结的短轴必须减少至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 此外，分配为非目标病灶的所有淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴 <10 毫米），并且 b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，作为参考基线直径总和。 使用 Kaplan Meier 方法进行估计。
从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR）（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
疾病控制率 (DCR)：第一部分
大体时间：从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR 或 SD）（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
DCR 定义为具有 CR、PR 或 SD 最佳总体反应的参与者的百分比。 RECIST v1.1：a) CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 此外，任何指定为目标病灶的病理淋巴结的短轴必须减少至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 此外，所有分配为非目标病变的淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴<10毫米）； b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考； c) SD = 既没有足够的收缩来满足 PR 或 CR 的条件，也没有达到符合 PR 或 CR 条件的病灶的增加对于PD。 PD=所有测量的目标病灶的直径总和至少增加20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 毫米。
从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR 或 SD）（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
DCR：第二部分
大体时间：从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR 或 SD）（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
DCR 定义为具有 CR、PR 或 SD 最佳总体反应的参与者的百分比。 RECIST v1.1：a) CR = 所有非淋巴结目标病变消失。 此外，任何指定为目标病灶的病理淋巴结的短轴必须减少至 <10 mm。 所有非目标病变消失。 此外，所有分配为非目标病变的淋巴结的大小必须是非病理性的（短轴<10毫米）； b) PR = 所有目标病灶的直径总和至少减少 30%，以基线直径总和作为参考； c) SD = 既没有足够的收缩来满足 PR 或 CR 的条件，也没有达到符合 PR 或 CR 条件的病灶的增加对于PD。 PD=所有测量的目标病灶的直径总和至少增加20%，以基线时或之后记录的所有目标病灶的最小直径总和作为参考。 除了 20% 的相对增量外，总和还必须证明绝对增量至少为 5 毫米。
从研究药物开始日期到首次记录的缓解（CR 或 PR 或 SD）（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
总体生存率 (OS)：第二部分
大体时间：从治疗开始日期到因任何原因死亡的日期或审查日期（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
OS 定义为从研究治疗（第 3 种药物联合恩科拉非尼和比尼美替尼）开始日期到因任何原因死亡的日期的时间。 如果不知道参与者是否已死亡，则根据参与者最后已知的活着日期对生存情况进行审查。 使用 Kaplan Meier 方法进行估计。
从治疗开始日期到因任何原因死亡的日期或审查日期（第二部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周）
肿瘤样本基因组生物标志物总结：第一部分
大体时间：基线至治疗结束 (EOT)（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
报告了生物标记物 BRAF、CCND1、CDK4、EGFR、FGFR1、FGFR4、KRAS、MET、NRAS、PIK3CA 和 PTEN 等基因组生物标记物发生多种改变的参与者数量，改变包括拷贝数变异/拷贝数比率 (CNV/CNR) ，重新排列，短变体。 没有必要所有生物标志物都发生所有改变。 基线 = 研究治疗第一剂之前的最后一个非缺失值。
基线至治疗结束 (EOT)（第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周）
恩科拉非尼 (LGX) 的血浆浓度：第一部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5 小时；给药前、D15 给药后 1.5 小时）； C2（D8 和 D21 的预给药）； D15 前服用 C3； D15 前服用 C4； D15 前服用 C5；环氧乙烷
在下面报告的结果中，使用了以下缩写：周期 1 (C1)、第 1 天 (D1)、第 8 天 (D8)、第 15 天 (D15)、第 21 天 (D21)、周期 2 (C2)、周期 3 ( C3)、周期 4 (C4)、周期 5 (C5) 和治疗结束 (EOT)。 第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周。
C1（D1 给药后 1.5 小时；给药前、D15 给药后 1.5 小时）； C2（D8 和 D21 的预给药）； D15 前服用 C3； D15 前服用 C4； D15 前服用 C5；环氧乙烷
恩科拉非尼 (LGX) 的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
在下面报告的结果中，使用了以下缩写：第 1 周期 (C1)、第 1 天 (D1)、第 8 天 (D8)、第 15 天 (D15)、第 16 天 (D16)、第 21 天 (D21)、第 2 周期 ( C2)、循环3(C3)、循环4(C4)、循环5(C5)。 第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
Binimetinib (MEK) 及其代谢物的血浆浓度：第一部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5 小时；给药前、D15 给药后 1.5 小时）； C2（D8 和 D21 的预给药）； D15 前服用 C3； D15 前服用 C4； D15 前服用 C5；环氧乙烷
AR00426032 是 binimetinib 的代谢物。 第一部分的最大治疗暴露时间为 403.7 周。
C1（D1 给药后 1.5 小时；给药前、D15 给药后 1.5 小时）； C2（D8 和 D21 的预给药）； D15 前服用 C3； D15 前服用 C4； D15 前服用 C5；环氧乙烷
Binimetinib (MEK) 及其代谢物的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
AR00426032 是 binimetinib 的代谢物。 第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
Ribociclib (LEE) 及其代谢物的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
LEQ803 是 ribociclib 的代谢产物。 第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1（D1 给药后 1.5、4 小时；D8 给药前；D15 给药后 0.5、1.5、2.5、4、6、8 小时；D16 给药后 24 小时；给药前D21 剂量）； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
Infigratinib (BGJ) 及其代谢物的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1（D1 给药后 1.5 小时；D8 给药前；D15 给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6 小时；D16 给药后 24 小时；D21 给药前） ; C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药；环氧乙烷
BHS697 和 CQM157 是英菲格拉替尼的代谢产物。 第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1（D1 给药后 1.5 小时；D8 给药前；D15 给药前、给药后 0.5、1.5、2.5、4、6 小时；D16 给药后 24 小时；D21 给药前） ; C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药；环氧乙烷
卡马替尼 (INC) 的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1(D1给药后1.5小时；D8给药前；D15给药后0.5、1.5、2.5、4、6、8小时给药前；D16给药后24小时)； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1(D1给药后1.5小时；D8给药前；D15给药后0.5、1.5、2.5、4、6、8小时给药前；D16给药后24小时)； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
Buparlisib (BKM) 的血浆浓度：第二部分
大体时间：C1(D1给药后1.5小时；D8给药前；D15给药后0.5、1.5、2.5、4、6、8小时给药前；D16给药后24小时)； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
第 II 部分的最大治疗暴露时间为 97.0 周。
C1(D1给药后1.5小时；D8给药前；D15给药后0.5、1.5、2.5、4、6、8小时给药前；D16给药后24小时)； C2（D1 和 D15 的预给药）； D1 前 C3 给药； D1 前服用 C4； D1 前服用 C5；环氧乙烷
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Infigratinib、Infigratinib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 在稳态时观察到的最大血浆浓度 (Cmax,ss)：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10（分）分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
C1 D15：0.5小时±10（分）分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Infigratinib、Infigratinib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 达到稳态 Cmax 的时间 (Tmax, ss)：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 的浓度时间曲线下从零时间到稳态 Tau 时间 (AUCtau,ss) 的面积：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 的稳态消除半衰期（t1/2，ss）：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
消除半衰期是指在消除阶段血药浓度下降50%所需的时间。
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Capmatinib 和 Buparlisib 稳态时的表观总血浆清除率 (Cl、ss/F)：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
药物清除率是药物通过正常生物过程代谢或消除的速率的量度。
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Ribociclib、Capmatinib 和 Buparlisib 的稳态表观分布容积 (Vz、ss/F)：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
分布体积定义为药物总量需要均匀分布以产生所需的药物血液浓度的理论体积。 稳态分布体积是稳态下的表观分布体积。
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Infigratinib、Infigratinib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 最后可测量的稳态血浆浓度（Clast，ss）：第二部分
大体时间：C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
C1 D15：0.5小时±10分钟； 1小时±10分钟； 1.5小时±15分钟； 2小时±15分钟； 2.5小时±15分钟； 4小时±30分钟； 6小时±30分钟； 8小时±60分钟； 24小时±2小时
Encorafenib、Binimetinib、Binimetinib 代谢物、Ribociclib、Ribociclib 代谢物、Infigratinib、Infigratinib 代谢物、Capmatinib 和 Buparlisib 在稳态（Ctrough，ss）给药间隔结束时测得的浓度：第二部分
大体时间：C1 D15：稳态给药间隔结束时（24小时±2小时），在下次给药前直接服用
C1 D15：稳态给药间隔结束时（24小时±2小时），在下次给药前直接服用

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Pfizer

调查人员

  • 研究主任：Pfizer CT.gov Call Center、Pfizer

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年7月23日

初级完成 (实际的)

2023年1月10日

研究完成 (实际的)

2023年1月10日

研究注册日期

首次提交

2014年4月28日

首先提交符合 QC 标准的

2014年6月5日

首次发布 (估计的)

2014年6月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月5日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月6日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLGX818X2109
  • C4221013 (其他标识符：Alias Study Number)
  • 2013-004552-38 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

辉瑞将提供对个人去识别参与者数据和相关研究文件（例如 协议、统计分析计划 (SAP)、临床研究报告 (CSR)）根据合格研究人员的要求，并遵守某些标准、条件和例外情况。 有关辉瑞数据共享标准和请求访问流程的更多详细信息，请访问：https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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