Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

LGX818 ja MEK162 yhdessä kolmannen tekijän kanssa (BKM120, LEE011, BGJ398 tai INC280) kehittyneessä BRAF-melanoomassa (LOGIC-2)

tiistai 6. helmikuuta 2024 päivittänyt: Pfizer

LOGIC 2 Kokeilu A Vaihe II, monikeskus, avoin tutkimus peräkkäisestä LGX818/MEK162-yhdistelmästä, jota seuraa rationaalinen yhdistelmä kohdennettujen aineiden kanssa etenemisen jälkeen resistenssin voittamiseksi aikuispotilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen BRAF V600 -melanooma.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tarkoituksena on arvioida LGX818/MEK162:n kasvainten vastaista aktiivisuutta yhdessä kohdennettujen aineiden kanssa LGX818/MEK162-yhdistelmähoidon etenemisen jälkeen sekä uusien kolmoisyhdistelmien turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämä tutkimus koostuu kahdesta osasta: Osassa I/Run-In potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet selektiivisiä BRAF- ja MEK-estäjiä, hoidetaan LGX818/MEK162-yhdistelmällä taudin etenemiseen saakka (määritelty RECIST v1.1:ssä). Tuolloin saadun kasvainbiopsian geneettisen analyysin perusteella potilaat siirtyvät tutkimuksen osaan II räätälöityä yhdistelmähoitoa varten yhdessä neljästä LGX818/MEK162 + joko BKM120, BGJ398, INC280 tai LEE011 BRAF-mutanttimelanoomapotilaiden haarasta. LGX818/MEK162-yhdistelmällä muissa tutkimuksissa voidaan ilmoittautua suoraan CLGX818X2109:n osaan II uusiutumisen jälkeen.

Annoskorotukset yhdistelmähaaroissa, joille ei ole vahvistettu MTD:tä, perustuvat Bayesin logistisen regressiomallin suosituksiin, jota ohjaa eskalaatio yliannostuksen hallintakriteerillä

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

158

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Alankomaat
      • Amsterdam, Alankomaat, 1066 CX
        • Het Nederlands Kanker Instituut Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis
  • Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3183
        • East St Kilda Eye Clinic
  • Espanja
    • Barcelona
      • Barcelona Cataluna, Barcelona, Espanja, 08035
        • Hospital Universitario Vall d'Hebron - PPDS
  • Italia
      • Napoli, Italia, 80131
        • U.O.C. Oncologia Medica e Terapie Innovative Dipartimento di Melanoma IRCCS Fondazione G. Pascale
    • Campania
      • Napoli, Campania, Italia, 80131
        • Azienda Ospedaliera Monaldi
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
    • Quebec
      • Monteral, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Sir Mortimer B. Davis-Jewish General Hospital
  • Saksa
      • Köln, Saksa, 50937
        • Uniklinik Köln
      • Muenchen, Saksa, 80337
        • Städtisches Klinikum München
      • Wuerzburg, Saksa, 97080
        • Universitätsklinikum Würzburg
    • Baden-württemberg
      • Heidelberg, Baden-württemberg, Saksa, 69120
        • University Clinic Heidelberg PPDS
    • Bayern
      • Würzburg, Bayern, Saksa, 97080
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Sveitsi
      • Zurich Flughafen, Sveitsi, 8058
        • Universitätsspital Zürich
  • Yhdistynyt kuningaskunta
      • Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX2 7JL
        • Churchill Hospital
  • Yhdysvallat
    • California
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90024
        • University of California Los Angeles
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • Cancer Care Center
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • Doris Stein Research Center Building
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • Ronald Reagan UCLA Medical Center Drug Information Center Department of Pharmaceutical Services
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • UCLA Dermatology Clinic
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • UCLA Oncology Center
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • UCLA Radiology
    • New York
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Attn: Geny O'neill
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Inpatient Hospital & Main Campus
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center- Outpatient Clinic
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
        • Oregon Health and Science University
      • Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97201
        • OHSU Knight Cancer Institute
      • Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing 2
      • Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
        • OHSU Center for Health and Healing
      • Portland, Oregon, Yhdysvallat, 97239
        • OHSU Research Pharmacy Services
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
        • Sarah Cannon Research Institute
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
        • Tennessee Oncology, PLLC

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

  • Ikä ≥ 18 vuotta
  • Histologisesti vahvistettu ei-leikkausvaiheen III tai metastaattisen melanooman diagnoosi (vaiheet IIIC–IV American Joint Committee on Cancer [AJCC])
  • Dokumentoitu todiste BRAF V600 -mutaatiosta.
  • Äskettäin saatu kasvainbiopsia lähtötilanteessa, ja potilas suostuu pakolliseen biopsiaan etenemisen aikana, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista.
  • Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta RECIST v1.1:n mukaisesti.

SISÄLLYSkriteerit kolmoisyhdistelmille:

Progressiivinen sairaus aiemman LGX818/MEK162-yhdistelmähoidon jälkeen. TÄRKEIMMÄT POISSULKEMISTERIOT Oireinen tai hoitamaton leptomeningeaalinen sairaus.

  • Oireiset metastaasit aivoissa. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu aivometastaasien vuoksi, jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidihoitoa tai jotka ovat saaneet vakaata steroidiannosta neljän viikon ajan, voivat ilmoittautua. Aivometastaasien on oltava stabiileja vähintään 4 viikkoa kuvantamalla (esim. seulonnassa valmistunut aivojen MRI, joka ei osoittanut nykyistä näyttöä progressiivisista aivometastaasseista). Potilaat eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä.
  • Potilaat, joille on kehittynyt aivometastaaseja tutkimuksen osan I aikana, voivat jatkaa osaan II keskusteltuaan Novartis Medical Monitorin kanssa. Aivometastaasin on oltava joko oireeton tai hoidettu ja stabiili vähintään 4 viikon ajan ja vakaalla tai kapenevalla steroidiannoksella vähintään 2 viikon ajan. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, eivät ole oikeutettuja yhdistelmään LEE011:n kanssa.
  • Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus.
  • Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai RVO:n nykyiset riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät anamneesissa);
  • Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
  • Hoitoa vaativa CHF (NYH-aste ≥ 2),
  • LVEF < 50 % määritettynä MUGA-skannauksella tai ECHO:lla
  • Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä tai eteisvärinä on historia tai esiintyminen
  • Kliinisesti merkittävä lepobradykardia
  • Epästabiili angina pectoris ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Akuutti sydäninfarkti (AMI) ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,
  • QTcF > 480 ms. Potilaat, joilla on jokin seuraavista laboratorioarvoista klo

Seulonta/perustilanne:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1 500/mm3 [1,5 x 109/l]
  • Verihiutaleet < 100 000/mm3 [100 x 109/l]
  • Hemoglobiini < 9,0 g/dl
  • Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN tai laskettu tai suoraan mitattu CrCl < 50 % LLN (normaalin alaraja)
  • Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN
  • AST/SGOT tai ALT/SGPT > 2,5 x ULN tai > 5 x ULN, jos maksametastaaseja on

Kolmoisyhdistelmien poissulkemiskriteerit:

LGX818/MEK162/BKM120:

  • Potilaat, joiden paastoglukoosi on > 120 mg/dl tai 6,7 mmol/l ja HbA1c > 8 %.
  • Potilaalla on jokin seuraavista mielialahäiriöistä arvioiden mukaan

Tutkija tai psykiatri:

  • Potilaan pistemäärä on ≥ 12 PHQ-9-kyselylomakkeessa
  • Potilaalla on ≥ CTCAE asteen 3 ahdistuneisuus

LGX818/MEK162/BGJ398:

  • Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet merkittävästä ektooppisesta mineralisaatiosta/kalkkeutumisesta lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita ja oireetonta verisuonten kalkkeutumista.
  • Nykyiset todisteet sarveiskalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen rakkula-/vyöhykekeratopatiaan, sarveiskalvon kulumiseen, tulehdukseen/haavaumaan, keratokonjunktiviitteihin jne., jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella

LGX818/MEK162/LEE011:

  • Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (katso WHO-ISH-ohjeet), suljetaan pois tutkimuksesta.
  • QTcF >450 ms miehillä ja >470 ms naisilla Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä tai suvussa odottamaton äkillinen sydänkuolema ja/tai hypokalemia CTCAE-aste ≥ 3 ja magnesiumtasot alle kliinisesti merkityksellisten alarajojen tutkimukseen aloitettaessa
  • Nykyiset todisteet aivometastaaseista tai aivometastaaseista, jotka on havaittu pakollisella CT/MRI:llä seulonnassa
  • PT/INR tai aPTT > 1,5 x ULN

Muita protokollan määrittelemiä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä voidaan soveltaa.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: LGX818 + MEK162
Lääke: LGX818
LGX818:n ja MEK162:n yhdistelmä (osa I)
Lääke: 162 MEK
LGX818:n ja MEK162:n yhdistelmä (osa I)
Kokeellinen: LGX818 + MEK162 + LEE011
Lääke: LEE011
LGX818 + MEK162 + LEE011 yhdistelmä (osa II)
Kokeellinen: LGX818 + MEK162 + BGJ398
Lääke: BGJ398
LGX818 + MEK162 + BGJ398 yhdistelmä (osa II)
Kokeellinen: LGX818 + MEK162 + BKM120
Lääke: BKM120
LGX818 + MEK162 + BKM120 yhdistelmä (osa II)
Kokeellinen: LGX818 + MEK162 + INC280
Lääke: INC280
LGX818 + MEK162 + INC280 yhdistelmä (osa II)

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Kokonaisvasteprosentti (ORR): Osa II
Aikaikkuna: Hoidon alusta taudin/kliinisen etenemisen tai kuoleman tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen asti sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
ORR: prosenttiosuus osallistujista, joilla on vahvistettu täydellinen vastaus (CR) ja osittainen vastaus (PR). Vasteen arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa (RECIST) v1.1: a) CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Lisäksi kohdevaurioiksi määritetyt patologiset imusolmukkeet, joiden lyhyt akseli pieneni alle (<) 10 millimetriin (mm). Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Lisäksi kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologinen (<10 mm lyhyt akseli) ja b) PR = vähintään 30 prosentin (%) pieneneminen kaikkien kohdeleesioiden halkaisijan summassa, ottaen vertailuarvona halkaisijoiden perussumma. Kaikki radiologiset arvioinnit, jotka tehtiin yli 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen tai muiden antineoplastisten aineiden kuin osallistujien suorittamien tutkimushoitojen jälkeen, suljettiin pois parhaan kokonaisvasteen johtamisesta. CR:n tai PR:n vahvistuksen piti olla vähintään 4 viikon välein edellisestä radiologisesta arvioinnista.
Hoidon alusta taudin/kliinisen etenemisen tai kuoleman tai tutkimuksen varhaiseen lopettamiseen asti sen mukaan, kumpi tapahtui aikaisemmin (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) syklissä 1: Osa II
Aikaikkuna: Sykli 1 (21 päivää buparlisibin ja kapmatinibin yhdistelmähoidon ensimmäisen annoksen jälkeen; 28 päivää ribosiklibin ja infigratinibin yhdistelmähoidon jälkeen)
DLT määriteltiin haittatapahtumaksi tai epänormaaliksi laboratorioarvoksi, jonka arvioitiin liittymättömäksi sairauteen, taudin etenemiseen, toistuvaan sairauteen tai samanaikaisiin lääkkeisiin, jotka ilmenivät ensimmäisen syklin aikana (ensimmäiset 21 päivää infigratinibille ja kapmatinibille; 28 päivää ribosiklibille ja buparlisibille). hoidon aloittamisesta ja täytti määritellyt tutkimuksen kriteerit.
Sykli 1 (21 päivää buparlisibin ja kapmatinibin yhdistelmähoidon ensimmäisen annoksen jälkeen; 28 päivää ribosiklibin ja infigratinibin yhdistelmähoidon jälkeen)
Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia (AE) ja vakavia haittavaikutuksia (SAE): Osa I
Aikaikkuna: Päivä 1 - 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
AE määriteltiin ei-toivottujen merkkien, oireiden tai lääketieteellisten tilojen ilmaantumiseksi (tai pahenemiseksi), joka ilmeni sen jälkeen, kun osallistujien allekirjoitettu tietoinen suostumus oli saatu. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista tuloksista: oli kohtalokas tai hengenvaarallinen; johtanut jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen; muodostaa synnynnäisen epämuodon/sikiövaurion; oli lääketieteellisesti merkittävä; sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä. AE sisälsi sekä SAE:t että kaikki ei-SAE:t.
Päivä 1 - 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
AE- ja SAE-osallistujien lukumäärä: Osa II
Aikaikkuna: Päivä 1 - 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
AE määriteltiin ei-toivottujen merkkien, oireiden tai lääketieteellisten tilojen ilmaantumiseksi (tai pahenemiseksi), joka ilmeni sen jälkeen, kun osallistujien allekirjoitettu tietoinen suostumus oli saatu. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista tuloksista: oli kohtalokas tai hengenvaarallinen; johtanut jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen; muodostaa synnynnäisen epämuodon/sikiövaurion; oli lääketieteellisesti merkittävä; sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä. AE sisälsi sekä SAE:t että kaikki ei-SAE:t.
Päivä 1 - 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Niiden osallistujien määrä, joilla on huonoimmat perustilanteen jälkeiset hematologiset tulokset haitallisten tapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v4.03 luokka: osa I perusteella
Aikaikkuna: Lähtötilanne viimeiseen annokseen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Arvioidut parametrit olivat: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) (sekuntia [s]) - CTCAE-luokitus korkea, fibrinogeeni (grammaa litrassa [g/l]) - CTCAE-luokitus matala, hemoglobiini (g/L) - CTCAE-luokitus matala, hemoglobiini (g/l) - CTCAE-luokitus korkea, protrombiinin kansainvälinen normalisoitu suhde (PINR) - CTCAE-luokitus korkea, lymfosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus matala, lymfosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus korkea, neutrofiilit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus alhainen, verihiutaleet (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus matala, leukosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus matala, leukosyytit (10^9 solua/l) ) - CTCAE korkealuokkainen. Käytettiin CTCAE-versiota 4.03: luokka 1 = lievä, luokka 2 = kohtalainen, luokka 3 = vakava, luokka 4 = hengenvaaralliset seuraukset; arvosana 0 = arvot, jotka eivät täytä yhtään arvosanan 1 tai sitä korkeamman kriteeriä. Lähtötaso = viimeinen ei-puuttuva arvo ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
Lähtötilanne viimeiseen annokseen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Niiden osallistujien määrä, joilla on huonoimmat lähtötilanteen jälkeiset hematologiatulokset CTCAE v4.03 -luokan perusteella: Osa II
Aikaikkuna: Lähtötilanne viimeiseen annokseen asti (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Arvioidut parametrit olivat: APTT (s) - CTCAE-luokitus korkea, fibrinogeeni (g/l) - CTCAE-luokitus matala, hemoglobiini (g/l) - CTCAE-luokitus matala, hemoglobiini (g/l) - CTCAE-luokitus korkea, PINR - CTCAE-luokitus korkea, lymfosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus alhainen, lymfosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus korkea, neutrofiilit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus matala, verihiutaleet (10^9 solua) /L) - CTCAE-luokitus matala, leukosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus matala, leukosyytit (10^9 solua/l) - CTCAE-luokitus korkea. Käytettiin CTCAE-versiota 4.03: luokka 1 = lievä, luokka 2 = kohtalainen, luokka 3 = vakava, luokka 4 = hengenvaaralliset seuraukset; arvosana 0 = arvot, jotka eivät täytä yhtään arvosanan 1 tai sitä korkeamman kriteeriä. Lähtötaso = viimeinen ei-puuttuva arvo ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta osassa II.
Lähtötilanne viimeiseen annokseen asti (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on huonoimmat lähtötilanteen jälkeiset seerumikemialliset tulokset perustuen CTCAE v4.03 -luokkaan: Osa I
Aikaikkuna: Lähtötilanne viimeiseen annokseen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Arvioidut parametrit olivat: albumiini (g/L) - CTCAE-luokitus matala, alkalinen fosfataasi (yksikköä litraa kohti [U/L]) - CTCAE-luokka korkea, alaniiniaminotransferaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, amylaasi (U/L - CTCAE-luokitus korkea, aspartaattiaminotransferaasi (U/L) - CTCAE-luokitus korkea, bilirubiini (mikromolia litrassa [umol/L]) - CTCAE-luokitus korkea, kreatiniini (umol/L) - CTCAE-luokitus korkea, kreatiinikinaasi (U/L) - CTCAE-luokitus korkea, gamma-glutamyylitransferaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, glukoosi (milimololia litraa kohti [mmol/L]) - CTCAE-luokitus matala, korkea, kalium (mmol/L) - CTCAE-luokka matala, kalium (mmol) /L)- CTCAE-luokka korkea, magnesium (mmol/L)- CTCAE-luokka matala, korkea, fosfaatti (mmol/L)- CTCAE-luokka matala, natrium (mmol/L)- CTCAE-luokka matala, natrium (mmol/L)- CTCAE korkealuokkainen, uraatti (umol/L) - CTCAE korkea. Käytettiin CTCAE-versiota 4.03: luokka 1 = lievä, luokka 2 = kohtalainen, luokka 3 = vakava, luokka 4 = hengenvaaralliset seuraukset; arvosana 0 = arvot, jotka eivät täytä yhtään arvosanan 1 tai sitä korkeamman kriteeriä.
Lähtötilanne viimeiseen annokseen (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on huonoimmat lähtötilanteen jälkeiset seerumikemialliset tulokset perustuen CTCAE v4.03 -luokkaan: Osa II
Aikaikkuna: Lähtötilanne viimeiseen annokseen asti (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Arvioidut parametrit olivat: albumiini (g/L) - CTCAE-luokitus matala, alkalinen fosfataasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, alaniiniaminotransferaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, amylaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, aspartaattiaminotransferaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, bilirubiini (umol/L) - CTCAE-luokka korkea, kreatiniini (umol/L) - CTCAE-luokka korkea, kreatiinikinaasi (U/L) - CTCAE-luokka korkea, gamma-glutamyylitransferaasi ( U/L) - CTCAE-luokitus korkea, glukoosi (mmol/L) - CTCAE-luokka matala, korkea, kalium (mmol/L) - CTCAE-luokka matala, kalium (mmol/L) - CTCAE-luokka korkea, magnesium (mmol/L) - CTCAE-luokitus matala, korkea, fosfaatti (mmol/L) - CTCAE-luokka matala, natrium (mmol/L) - CTCAE-luokka matala, natrium (mmol/L) - CTCAE-luokka korkea, uraatti (umol/L)- CTCAE-luokka korkea . Käytettiin CTCAE-versiota 4.03: luokka 1 = lievä, luokka 2 = kohtalainen, luokka 3 = vakava, luokka 4 = hengenvaaralliset seuraukset; arvosana 0 = arvot, jotka eivät täytä yhtään arvosanan 1 tai sitä korkeamman kriteeriä.
Lähtötilanne viimeiseen annokseen asti (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on äskettäin ilmennyt huomattavan epänormaaleja elintoimintoja: Osa I
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Arvioidut elintoiminnot olivat: Matala/korkea systolinen verenpaine (BP) (elohopeamillimetriä [mmHg]): pienempi tai yhtä suuri kuin (<=) 90 mmHg, laskeminen lähtötasosta >=20 mmHg / >=160 mmHg nousulla perusviivasta >=20 mmHg; matala/korkea diastolinen verenpaine [mmHg]: <=50 mmHg, lasku lähtötasosta >=15 mmHg / >=100 mmHg, nousu >=15 mmHg; alhainen/korkea pulssitaajuus (lyöntiä minuutissa [bpm]): <=50 lyöntiä minuutissa, lasku lähtötasosta >=15 lyöntiä minuutissa / >=120 lyöntiä minuutissa ja nousu >=15 lyöntiä minuutissa; pieni/suuri paino (kilo [kg]): >=20 % lasku/lisäys lähtötasosta; ja matala/korkea ruumiinlämpö (celsiusastetta [C]): <=36 C / >= 37,5 C.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on äskettäin ilmennyt huomattavan epänormaaleja elintoimintoja: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Arvioidut elintoiminnot olivat: Matala/korkea systolinen verenpaine (mmHg): <=90 mmHg, lasku lähtötasosta >=20 mmHg / >=160 mmHg ja nousu >=20 mmHg; matala/korkea diastolinen verenpaine [mmHg]: <=50 mmHg, lasku lähtötasosta >=15 mmHg / >=100 mmHg, nousu >=15 mmHg; alhainen/korkea pulssitaajuus (bpm): <=50 lyöntiä minuutissa, lasku lähtötasosta >=15 lyöntiä minuutissa / >=120 lyöntiä minuutissa, nousu perusviivasta >=15 lyöntiä minuutissa; pieni/suuri paino (kg): >=20 % lasku/lisäys lähtötasosta; ja matala/korkea ruumiinlämpö (C): <=36 C / >= 37,5 C.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on merkittävät EKG-arvot: Osa I
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Tässä tulosmittauksessa ilmoitettiin osallistujien lukumäärä, joilla oli merkittäviä EKG-arvoja. Poikkeavuusluokat olivat: Syke (HR): nousu lähtötasosta > 25 % ja arvoon > 100 bpm, lasku lähtötasosta > 25 % ja arvoon < 60 lyöntiä minuutissa; PR: nousu perusviivasta > 25 % ja arvoon > 200 millisekuntia (ms); QRS: nousu lähtötasosta > 25 % ja arvoon > 110 ms; QT: lisäys lähtötasosta > 30 ms, lisäys lähtötasosta > 60 ms, uusi aikaväli > 450 ms, uusi aikaväli > 480 ms, uusi aikaväli > 500 ms; ja Friderician korjaama QT-aika (QTcF): lisäys lähtötasosta > 30 ms, kasvu lähtötasosta > 60 ms, uusi aikaväli > 450 ms, uusi aikaväli > 480 ms, uusi aikaväli > 500 ms. Uusi = uusi perusarvon jälkeinen arvo.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Merkittäviä EKG-arvoja omaavien osallistujien määrä: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Tässä tulosmittauksessa ilmoitettiin osallistujien lukumäärä, joilla oli merkittäviä EKG-arvoja. Poikkeavuusluokat olivat: HR: nousu lähtötasosta > 25 % ja arvoon > 100 bpm, lasku lähtötasosta > 25 % ja arvoon < 60 bpm; PR: nousu perusviivasta > 25 % ja arvoon > 200 ms; QRS: nousu lähtötasosta > 25 % ja arvoon > 110 ms; QT: lisäys lähtötasosta > 30 ms, lisäys lähtötasosta > 60 ms, uusi aikaväli > 450 ms, uusi aikaväli > 480 ms, uusi aikaväli > 500 ms; ja QTcF: kasvu lähtötasosta > 30 ms, kasvu lähtötasosta > 60 ms, uusi aikaväli > 450 ms, uusi aikaväli > 480 ms, uusi aikaväli > 500 ms. Uusi = uusi perusarvon jälkeinen arvo.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi annoskatkos: osa I
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Tässä tulosmittauksessa ilmoitettiin niiden osallistujien lukumäärä, joilla oli vähintään yksi encorafenibin ja binimetinibin annoksen keskeytys.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi annoskatkos: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Tässä tuloksessa mitattiin niiden osallistujien lukumäärä, joilla oli vähintään yksi encorafenibin, binimetinibin ja kunkin kolmannen yhdistelmälääkkeen annoksen keskeytys.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi annosta vähennetty: osa I
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Tässä tulosmittauksessa ilmoitettiin osallistujien lukumäärä, jotka pienensivät vähintään yhden enkorafenibin ja binimetinibin annosta.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Osallistujien määrä, joilla on vähintään yksi annoksen vähennys: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Tässä tulosmittauksessa ilmoitettiin niiden osallistujien lukumäärä, jotka pienensivät vähintään yhden encorafenibin, binimetinibin ja joka kolmannen yhdistelmäaineen annosta.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Todellinen annosintensiteetti: osa I
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Annosintensiteetti kaikissa sykleissä = kumulatiivinen annos/altistuksen kesto. Enkorafenibin ja binimetinibin hoitojakso = 21 päivää.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Todellinen annosintensiteetti: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Annosintensiteetti = kumulatiivinen annos/altistuksen kesto. Hoitosykli = 21 päivää buparlisibin ja kapmatinibin yhdistelmähoidolle ja 28 päivää ribosiklibin ja infigratinibin yhdistelmähoidolle.
Tutkimushoidon aikana (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Progression-free Survival (PFS): Osa I
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloittamisesta dokumentoituun PD:hen tai kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
PFS määriteltiin ajaksi tutkimuslääkkeen aloituspäivästä osassa I dokumentoituun PD:hen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kaikki osallistujat, jotka eivät olleet edenneet tai kuolleet tietojen katkaisuhetkellä, sensuroitiin viimeisen kasvaimen arvioinnin päivämääränä (muut kuin ne, jotka olivat tuntemattomia tai kadonneita) ennen uuden antineoplastisen lääkkeen päättymispäivää tai alkamispäivää terapiaa sen mukaan, kumpi on aikaisempi. RECIST 1.1:tä kohti PD = vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvoksi otetaan kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienin summa, joka on tallennettu lähtötasolla tai sen jälkeen. Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys. Arviointiin käytetty Kaplan Meier -menetelmä.
Tutkimuslääkkeen aloittamisesta dokumentoituun PD:hen tai kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
PFS: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloittamisesta dokumentoituun PD:hen tai kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
PFS määriteltiin ajaksi tutkimuslääkkeen aloituspäivästä osassa II dokumentoituun PD:hen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kaikki osallistujat, jotka eivät olleet edenneet tai kuolleet tietojen katkaisuhetkellä, sensuroitiin viimeisen kasvaimen arvioinnin päivämääränä (muut kuin ne, jotka olivat tuntemattomia tai kadonneita) ennen uuden antineoplastisen lääkkeen päättymispäivää tai alkamispäivää terapiaa sen mukaan, kumpi on aikaisempi. RECIST 1.1:tä kohti PD = vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun viitearvoksi otetaan kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienin summa, joka on tallennettu lähtötasolla tai sen jälkeen. Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys. Arviointiin käytetty Kaplan Meier -menetelmä.
Tutkimuslääkkeen aloittamisesta dokumentoituun PD:hen tai kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Vastauksen kesto (DOR): Osa I
Aikaikkuna: Ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun taustalla olevasta syövästä johtuvan etenemisen tai kuoleman päivämäärään tai sensurointipäivämäärään (enimmäishoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
DOR: aika ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärän ja ensimmäisen dokumentoidun taustalla olevasta syövästä johtuvan etenemisen tai kuoleman päivämäärän välillä. Jos taustalla olevasta syövästä ei ilmennyt etenemistä tai kuolemaa, osallistuja sensuroitiin viimeisen kasvaimen arvioinnin päivämääränä, muu kuin tuntematon. RECIST v1.1: CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Kaikkien kohdevaurioiksi määritettyjen patologisten imusolmukkeiden lyhyen akselin on oltava pienentynyt <10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologinen (<10 mm lyhyt akseli); b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohteena olevien leesioiden halkaisijan summassa, ottaen huomioon halkaisijoiden perussumma; c) PD = Vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijan summassa, kun vertailuna käytetään kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienintä summaa, joka on kirjattu lähtötasolla tai sen jälkeen. Lisäksi summan tulee osoittaa absoluuttinen lisäys vähintään 5 mm.
Ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun taustalla olevasta syövästä johtuvan etenemisen tai kuoleman päivämäärään tai sensurointipäivämäärään (enimmäishoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
DOR: Osa II
Aikaikkuna: Ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen tai taustalla olevasta syövästä johtuvaan kuolemaan tai sensurointipäivään (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
DOR: aika ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärän ja ensimmäisen dokumentoidun taustalla olevasta syövästä johtuvan etenemisen tai kuoleman päivämäärän välillä. Jos taustalla olevasta syövästä ei ilmennyt etenemistä tai kuolemaa, osallistuja sensuroitiin viimeisen kasvaimen arvioinnin päivämääränä, muu kuin tuntematon. RECIST v1.1: CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Kaikkien kohdevaurioiksi määritettyjen patologisten imusolmukkeiden lyhyen akselin on oltava pienentynyt <10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologinen (<10 mm lyhyt akseli); b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohteena olevien leesioiden halkaisijan summassa, ottaen huomioon halkaisijoiden perussumma; c) PD = Vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijan summassa, kun vertailuna käytetään kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienintä summaa, joka on kirjattu lähtötasolla tai sen jälkeen. Lisäksi summan tulee osoittaa absoluuttinen lisäys vähintään 5 mm.
Ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) päivämäärästä ensimmäiseen dokumentoituun etenemiseen tai taustalla olevasta syövästä johtuvaan kuolemaan tai sensurointipäivään (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Vastausaika (TTR): Osa I
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
TTR määriteltiin osan I tutkimuslääkkeen aloituspäivämäärän ja ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) välisenä aikana. RECIST v1.1: a) CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Lisäksi kaikissa kohdevaurioiksi määritetyissä patologisissa imusolmukkeissa on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Lisäksi kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologinen (<10 mm lyhyt akseli) ja b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohdeleesioiden halkaisijan summassa vertailuna. halkaisijoiden perussumma. Arviointiin käytetty Kaplan Meier -menetelmä.
Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
TTR: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR) (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
TTR määriteltiin osan II tutkimuslääkkeen aloituspäivämäärän ja ensimmäisen dokumentoidun vasteen (CR tai PR) välisenä aikana. RECIST v1.1: a) CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Lisäksi kaikissa kohdevaurioiksi määritetyissä patologisissa imusolmukkeissa on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Lisäksi kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologinen (<10 mm lyhyt akseli) ja b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohdeleesioiden halkaisijan summassa vertailuna. halkaisijoiden perussumma. Arviointiin käytetty Kaplan Meier -menetelmä.
Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR) (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Disease Control Rate (DCR): osa I
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR tai SD) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
DCR määriteltiin prosentteina osallistujista, joilla oli paras kokonaisvaste CR tai PR tai SD. RECIST v1.1: a) CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Lisäksi kaikissa kohdevaurioiksi määritetyissä patologisissa imusolmukkeissa on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Lisäksi kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologisia (<10 mm lyhyt akseli); b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohteena olevien leesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon halkaisijoiden perussumma, ja c) SD = ei riittävästi kutistumista PR- tai CR-kelpoisuuteen eikä leesioiden lisääntyminen, jotka kelpaisivat PD:lle. PD = Vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijan summassa, kun viitearvoksi otetaan kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienin summa, joka on kirjattu lähtötasolla tai sen jälkeen. Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys.
Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR tai SD) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
DCR: Osa II
Aikaikkuna: Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR tai SD) (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
DCR määriteltiin prosentteina osallistujista, joilla oli paras kokonaisvaste CR tai PR tai SD. RECIST v1.1: a) CR = kaikkien ei-solmukohtaisten kohdeleesioiden häviäminen. Lisäksi kaikissa kohdevaurioiksi määritetyissä patologisissa imusolmukkeissa on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin. Kaikkien ei-kohteena olevien leesioiden katoaminen. Lisäksi kaikkien imusolmukkeiden, joille on määritetty ei-kohdeleesio, on oltava kooltaan ei-patologisia (<10 mm lyhyt akseli); b) PR = vähintään 30 %:n lasku kaikkien kohteena olevien leesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon halkaisijoiden perussumma, ja c) SD = ei riittävästi kutistumista PR- tai CR-kelpoisuuteen eikä leesioiden lisääntyminen, jotka kelpaisivat PD:lle. PD = Vähintään 20 %:n lisäys kaikkien mitattujen kohdeleesioiden halkaisijan summassa, kun viitearvoksi otetaan kaikkien kohdeleesioiden halkaisijoiden pienin summa, joka on kirjattu lähtötasolla tai sen jälkeen. Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys.
Tutkimuslääkkeen aloituspäivästä ensimmäiseen dokumentoituun vasteeseen (CR tai PR tai SD) (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Overall Survival (OS): Osa II
Aikaikkuna: Hoidon alkamispäivästä mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä johtuvaan kuolemaan (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
OS määriteltiin ajaksi tutkimushoidon aloituspäivästä (kolmas lääke yhdistettynä enkorafenibiin ja binimetinibiin) mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Jos osallistujan ei tiedetty kuolleen, eloonjääminen sensuroitiin päivämääränä, jolloin osallistuja viimeksi tiedettiin elossa. Arviointiin käytetty Kaplan Meier -menetelmä.
Hoidon alkamispäivästä mistä tahansa syystä tai sensurointipäivämäärästä johtuvaan kuolemaan (maksimihoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa)
Yhteenveto kasvainnäytteiden genomisista biomarkkereista: Osa I
Aikaikkuna: Lähtötilanne hoidon loppuun (EOT) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Osallistujien lukumäärä, joilla oli useita muutoksia genomisissa biomarkkereissa, kuten biomarkkereissa BRAF, CCND1, CDK4, EGFR, FGFR1, FGFR4, KRAS, MET, NRAS, PIK3CA ja PTEN, raportoitiin, ja muutokset sisälsivät kopiomäärän variantti/kopiolukusuhteen (CNV/CNR) , uudelleenjärjestely, lyhyt variantti. Ei ollut välttämätöntä, että kaikissa biomarkkereissa oli kaikkia muutoksia. Lähtötaso = viimeinen ei-puuttuva arvo ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
Lähtötilanne hoidon loppuun (EOT) (maksimihoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa)
Encorafenibin (LGX) plasmapitoisuus: osa I
Aikaikkuna: C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annosta, 1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15); C2 (ennakkoannos päivinä 8 ja 21); C3 esiannos päivällä 15; C4 esiannos päivällä 15; C5 esiannos päivällä 15; EOT
Alla raportoiduissa tuloksissa on käytetty seuraavia lyhenteitä: sykli 1 (C1), päivä 1 (D1), päivä 8 (D8), päivä 15 (D15), päivä 21 (D21), sykli 2 (C2), sykli 3 ( C3), sykli 4 (C4), sykli 5 (C5) ja hoidon lopetus (EOT). Suurin hoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa.
C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annosta, 1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15); C2 (ennakkoannos päivinä 8 ja 21); C3 esiannos päivällä 15; C4 esiannos päivällä 15; C5 esiannos päivällä 15; EOT
Encorafenibin (LGX) plasmapitoisuus: Osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Alla raportoiduissa tuloksissa on käytetty seuraavia lyhenteitä: sykli 1 (C1), päivä 1 (D1), päivä 8 (D8), päivä 15 (D15), päivä 16 (D16), päivä 21 (D21), sykli 2 ( C2), sykli 3 (C3), sykli 4 (C4), sykli 5 (C5). Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Binimetinibin (MEK) ja sen metaboliitin plasmapitoisuus: osa I
Aikaikkuna: C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annosta, 1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15); C2 (ennakkoannos päivinä 8 ja 21); C3 esiannos päivällä 15; C4 esiannos päivällä 15; C5 esiannos päivällä 15; EOT
AR00426032 on binimetinibin metaboliitti. Suurin hoitoaltistus osassa I oli 403,7 viikkoa.
C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annosta, 1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15); C2 (ennakkoannos päivinä 8 ja 21); C3 esiannos päivällä 15; C4 esiannos päivällä 15; C5 esiannos päivällä 15; EOT
Binimetinibin (MEK) ja sen metaboliitin plasmapitoisuus: Osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
AR00426032 on binimetinibin metaboliitti. Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Plasmapitoisuus ribosiklibille (LEE) ja sen metaboliitille: Osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
LEQ803 on ribosiklibin metaboliitti. Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5, 4 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; ennen annosta annos päivällä 21); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Infigratinibin (BGJ) ja sen aineenvaihduntatuotteiden plasmapitoisuus: osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5 tuntia annoksen ottamisen jälkeen päivänä 1; ennen antoa päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; esiannostuksen jälkeen päivänä 21) ; C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; EOT
BHS697 ja CQM157 ovat infigratinibin metaboliitteja. Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5 tuntia annoksen ottamisen jälkeen päivänä 1; ennen antoa päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16; esiannostuksen jälkeen päivänä 21) ; C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; EOT
Kapmatinibin (INC) plasmapitoisuus: Osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Buparlisibin (BKM) plasmapitoisuus: osa II
Aikaikkuna: C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Suurin hoitoaltistus osassa II oli 97,0 viikkoa.
C1 (1,5 tuntia annoksen jälkeen päivänä 1; ennen annostusta päivänä 8; ennen annosta, 0,5, 1,5, 2,5, 4, 6, 8 tuntia annoksen jälkeen päivänä 15; 24 tuntia annoksen jälkeen päivänä 16); C2 (ennakkoannos päivinä 1 ja 15); C3 esiannos päivällä 1; C4 esiannos päivällä 1; C5 esiannos päivällä 1; EOT
Encorafenibin, binimetinibin, binimetinibimetaboliitin, ribosiklibin, ribosiklib-metaboliitin, infigratinibin, infigratinibin, kapmatinibin ja buparlisibin suurin havaittu plasmapitoisuus vakaassa tilassa (Cmax,ss): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 (minuuttia) min; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 (minuuttia) min; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Aika Cmaxin saavuttamiseen vakaassa tilassa (Tmax, ss) encorafenibin, binimetinibin, binimetinibimetaboliitin, ribosiklibin, ribosiklib-metaboliitin, infigratinibin, infigratinibin, kapmatinibin ja buparlisibin osalta: Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Enkorafenibin, binimetinibin, binimetinibimetaboliitin, ribosiklib-, ribosiklib-metaboliitin, kapmatinibin ja buparlisibin pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta aikaan Tau vakaassa tilassa (AUCtau,ss): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Encorafenibin, binimetinibin, binimetinibimetaboliitin, ribosiklib-, ribosiklib-metaboliitin, kapmatinibin ja buparlisibin eliminaation puoliintumisaika vakaassa tilassa (t1/2, ss): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Eliminaation puoliintumisaika tarkoittaa aikaa, joka tarvitaan plasmapitoisuuden laskemiseen 50 % eliminaatiovaiheen aikana.
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Enkorafenibin, binimetinibin, ribosiklibin, kapmatinibin ja buparlisibin näennäinen plasman kokonaispuhdistuma vakaassa tilassa (Cl, ss/F): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Lääkkeen puhdistuma mittaa nopeutta, jolla lääke metaboloituu tai eliminoituu normaaleissa biologisissa prosesseissa.
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Encorafenibin, binimetinibin, ribosiklibin, kapmatinibin ja buparlisibin näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vz, ss/F): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Jakautumistilavuus määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, jossa lääkkeen kokonaismäärä pitäisi jakautua tasaisesti, jotta saadaan aikaan lääkkeen haluttu pitoisuus veressä. Vakaan tilan jakautumistilavuus on näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa.
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Encorafenibin, binimetinibin, binimetinibi-, ribosiklib-, ribosiklib-metaboliitin, infigratinibin, infigratinibin, kapmatinibin ja buparlisibin viimeinen mitattavissa oleva plasmapitoisuus vakaassa tilassa (Clast, ss): Osa II
Aikaikkuna: C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
C1 D15: 0,5 tuntia ± 10 minuuttia; 1 tunti ± 10 min; 1,5 tuntia ± 15 minuuttia; 2 tuntia ± 15 minuuttia; 2,5 tuntia ± 15 minuuttia; 4 tuntia ± 30 minuuttia; 6 tuntia ± 30 minuuttia; 8 tuntia ± 60 minuuttia; 24 tuntia ± 2 tuntia
Encorafenibin, binimetinibin, binimetinibimetaboliitin, ribosiklib-, ribosiklib-metaboliitin, infigratinibin, infigratinibimetaboliittien, kapmatinibin: osan II ja kapmatinibin vakaan tilan (Ctrough, ss) pitoisuus annosvälin lopussa.
Aikaikkuna: C1 D15: annosvälin lopussa vakaassa tilassa (24 tuntia ± 2 tuntia), otettu välittömästi ennen seuraavaa antoa
C1 D15: annosvälin lopussa vakaassa tilassa (24 tuntia ± 2 tuntia), otettu välittömästi ennen seuraavaa antoa

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Pfizer

Tutkijat

  • Opintojohtaja: Pfizer CT.gov Call Center, Pfizer

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Keskiviikko 23. heinäkuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 10. tammikuuta 2023

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 10. tammikuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Maanantai 28. huhtikuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 5. kesäkuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)

Maanantai 9. kesäkuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Tiistai 5. maaliskuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 6. helmikuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. helmikuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • CLGX818X2109
  • C4221013 (Muu tunniste: Alias Study Number)
  • 2013-004552-38 (EudraCT-numero)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

JOO

IPD-suunnitelman kuvaus

Pfizer tarjoaa pääsyn yksittäisiin osallistujien tietoihin ja niihin liittyviin tutkimusasiakirjoihin (esim. protokolla, tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP), kliininen tutkimusraportti (CSR)) pätevien tutkijoiden pyynnöstä ja tietyin kriteerein, ehdoin ja poikkeuksin. Lisätietoja Pfizerin tietojen jakamiskriteereistä ja käyttöoikeuden pyytämisprosessista on osoitteessa https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa