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机械通气期间粘液溶解剂和支气管扩张剂常规雾化的有效性 (Nebulae)

2017年6月15日 更新者：Prof. Dr. Marcus J. Schultz、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

机械通气重症监护患者常规雾化粘液溶解剂和支气管扩张剂的有效性

这项多中心随机对照非劣效性试验的目的是确定使用粘液溶解剂和支气管扩张剂常规雾化（每天四次）的策略与仅使用粘液溶解剂或支气管扩张剂雾化的策略对临床适应症（即 在机械通气的重症监护患者中出现持续性粘稠痰或支气管痉挛）。 研究人员将检查无呼吸机天数的影响，无呼吸机天数定义为通气开始后第 28 天未通气的存活天数。

我们假设，就第 28 天 ICU 患者的无呼吸机天数而言，仅在临床指征时使用粘液溶解剂或支气管扩张剂雾化的策略不劣于使用粘液溶解剂或支气管扩张剂预防性雾化的策略。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

详细说明临床试验.gov：

设计：这将是一项研究者发起的、多中心、随机、对照、平行两组、非劣效性试验，针对插管和通气的成人 ICU 患者。 将包括至少六个参与中心的总共 950 名患者。 在入住 ICU 和通气开始时，将招募预期通气持续时间至少为 24 小时的连续插管和通气成人重症监护患者。

方，即在出现持续粘稠粘稠痰的情况下雾化粘液溶解剂，并且仅在设置主动加湿后。 在发生支气管痉挛的情况下雾化支气管扩张剂，并且只有在确认支气管痉挛的体征和症状（喘息、气道压力增加、气道阻力增加、呼气末 CO2 监测的向上倾斜曲线）时才雾化支气管扩张剂。 应每天评估开始雾化的决定。 如果临床指征不再存在，则应停止治疗。

患者将在入住 ICU 和插管后 24 小时内以 1:1 的比例随机分配到两种雾化策略之一，并且只有在患者或患者的法定代表签署知情同意书的情况下。 将使用专用的、密码保护的、SSL 加密的网站进行随机化。 随机化序列由专用计算机随机化软件程序使用随机块大小生成，并按中心分层。 由于干预的性质，护理人员的盲法是不可能的。 数据分析将针对干预类型进行盲法。

标准护理：按照参与中心的当地指南提供标准护理。 对机械通气的建议：建议主治医师使用肺保护性通气策略，包括使用较低的潮气量（≤ 6 mL/kg 预计体重）和/或较低的气道压力（≤ 30 cmH2O）。 呼气末正压 (PEEP) 和吸入氧 (FiO2) 的水平根据氧分压 (PaO2) 进行滴定，最好使用 PEEP/FiO2 表。 如果自主通气耐受性良好，则从那时起一直使用到通气结束。 此后，通过逐步降低压力支持水平来停止通气。 将对患者的脱机准备情况进行每日评估。

监测：患者安全监测和安全问题审查由指定的独立数据安全和监测委员会 (DSMB) 执行。 DSMB 监督根据赫尔辛基宣言进行研究的伦理。 所有（严重）不良事件 (SAE) 将由当地调查人员收集并发送给指定的 SAE 经理，该经理将事件提交给 DSMB 进行评估。

中期分析：在研究人群的前三分之一 (193) 和三分之二 (388) 分别被纳入并完成主要结果的随访后，将进行安全性中期分析。 主要关注的问题是非雾化组发生了管路相关事件，雾化组发生了呼吸机相关性肺炎。 将比较严重不良事件 (SAE)，例如死亡、呼吸机相关性肺炎、ARDS、新发室性心动过速伴血流动力学不稳定，因此需要进行干预或可能与研究干预相关的管阻塞。

数据收集：数据将在纳入时收集，每天收集，直至入住 ICU 和插管后第 28 天，以及入住 ICU 和插管后第 90 天。 数据收集将由对随机分组不知情的研究者进行，如果患者出院则在第 90 天除外。 在这种情况下，将通过电话进行跟进。 数据将通过患者识别码 (PIN) 进行编码，该代码将安全地保存在本地站点。 这些数据将由当地调查人员转录成基于互联网的电子病例记录表 (CRF)。

样本量计算：组大小计算侧重于证明非劣效性。 当每组的样本量为 445（总共 890 名患者）时，对数转换归一化数据的单侧非劣效性检验（目标为 0.05）有 80% 的功效拒绝原假设，即呼吸机数量-干预组（根据严格临床适应症进行雾化）的自由天数 (VFD) 低于对照组（常规雾化）的 VFD 天数，差距为 10%，变异系数为 0.70，有利于替代方案假设干预组中的 VFD 数量是非劣效的。 选择 10% 的裕度是出于我们认为从临床角度可以接受的，即非劣效性无呼吸机期的最大可接受减少。 临床上，这个界限意味着机械通气持续时间增加 > 10% 将减少呼吸机自由天数 > 12 小时（根据 5 天的平均机械通气持续时间计算），这将被认为是劣等的，假设数据将使用 t 检验以对数标度分析 5% 水平的均值差异。 考虑到预期的大约 5% 的退出，数量为 475（总共 950）。

由于这是一项随机对照试验，我们预计这一大型研究人群的随机化将充分平衡基线特征。 但是，如果出现不平衡，将使用 Cox 比例风险模型并进行相应调整。

将根据加湿方法（主动或被动）、不同类型的雾化器以及连续雾化与呼吸驱动雾化，在预先指定的亚组中研究雾化对主要结果的影响。

事件时间变量：感兴趣的事件时间变量（死亡率、拔管、气管切开术、VAP、ARDS、管阻塞）使用 Cox 回归分析并通过 Kaplan-Meier 可视化。

如果适应症雾化组劣势的 95% CI 上限 < 10%，则劣势的原假设被拒绝。 如果满足非劣效性标准，则将测试主要终点的优势，即无呼吸机天数。

组织：该研究由 FP、JB、MJS 和 SMvdH 进行。 SMvdH 和 FP 将领导该项目。 他们在试验管理、记录保存和数据管理方面为参与的临床站点提供帮助。 每个地点的当地调查人员将执行随机化、监督数据收集并确保在试验期间遵守良好的临床实践。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

950

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 荷兰
      • Arnhem、荷兰、6815 AD
        • Rijnstate Ziekenhuis
      • Den Haag、荷兰、2512 VA
        • MC Haaglanden
    • Brabant
      • Breda、Brabant、荷兰、4818 CK
        • Amphia Ziekenhuis Breda
    • Noord Holland
      • Amsterdam、Noord Holland、荷兰、1090 hm
        • Onze Lieve Vrouwe Gasthuis
    • Noord-Holland
      • Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1105 AZ
        • Academic Medical Center
    • Overijssel
      • Zwolle、Overijssel、荷兰、8025BT
        • Isala
    • Utrecht
      • Nieuwegein、Utrecht、荷兰、3430 EM
        • Sint Antonius Ziekenhuis

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 年满 18 岁
  • 预计插管通气时间 > 24 小时
  • 书面知情同意书

排除标准：

  • 年龄小于 18 岁
  • 目前入住ICU前通气（尽管在急诊室或手术室进行全身麻醉时允许短期通气）
  • 怀疑或确认怀孕
  • 诊断患有使用吸入疗法和/或口服类固醇的肺部疾病
  • 诊断：吉兰-巴利综合征、完全性脊髓损伤或肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、重症肌无力
  • 已知对乙酰半胱氨酸或沙丁胺醇过敏

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇
雾化 3 mL 乙酰半胱氨酸溶液（fluimucil 100mg/ml，一种粘液溶解剂）和 2.5 mL 含有沙丁胺醇的溶液（ventolin 2.5 Nebules 2.5mg/2.5 ml，一种支气管扩张剂），每 6 小时给药一次（即每天 4 次）开始通气后 24 小时内直至气管拔管。
药品：乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇
每天四次常规雾化 3 mL 乙酰半胱氨酸溶液（fluimucil 100mg/ml）和 2.5 mL 含沙丁胺醇的溶液（ventolin 2.5 Nebules 2.5mg/2.5 ml）
其他名称：
  • 3 毫升 fluimucil 100 毫克/毫升
  • 2.5 毫升文托林 2.5 星云 2.5 毫克/2.5 毫升
实验性的：乙酰半胱氨酸或沙丁胺醇

严格临床适应症的雾化；雾化 3 mL 乙酰半胱氨酸溶液（fluimucil 100mg/ml，粘液溶解剂），以防持续出现粘稠粘稠的痰，并且仅在设置主动加湿后。

在发生支气管痉挛的情况下雾化含有沙丁胺醇的 2.5 mL 溶液（万托林 2.5 Nebules 2.5 毫克/2.5 毫升，一种支气管扩张剂）。
药品：乙酰半胱氨酸
仅在严格的临床适应症下雾化乙酰半胱氨酸，即在出现持续粘稠痰的情况下
其他名称：
  • 3 mL 乙酰半胱氨酸溶液（fluimucil 100mg/ml）
药品：沙丁胺醇
仅在严格的临床适应症下雾化沙丁胺醇，即在发生支气管痉挛的情况下
其他名称：
  • 2.5 毫升沙丁胺醇（文托林 2.5 星云 2.5 毫克/2.5 毫升

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 28 天无需使用呼吸机的天数
大体时间：入住 ICU 和插管后第 28 天
无呼吸机天数 (VFD) 的定义是从入住 ICU 和开始机械通气后第 1 天到第 28 天，患者在没有呼吸机辅助的情况下呼吸的天数，如果独立呼吸持续至少连续 24 小时。 死亡时间或机械通气时间超过此时间段的患者被指定为零无呼吸机天数。
入住 ICU 和插管后第 28 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
停留时间
大体时间：入住 ICU 和插管后第 28 天和第 90 天
住院时间（ICU 和医院）
入住 ICU 和插管后第 28 天和第 90 天
死亡
大体时间：入住 ICU 和插管后第 28 天和第 90 天
ICU 和住院死亡率
入住 ICU 和插管后第 28 天和第 90 天
肺部并发症
大体时间：每天直到拔管或第 28 天
肺部并发症包括但不限于：呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的发生率；继发性急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的发生率；肺不张;
每天直到拔管或第 28 天
副作用
大体时间：每天直到拔管或第 28 天
雾化粘液溶解剂和/或支气管扩张剂的副作用（由于雾化本身，或由于暴露于雾化剂）；
每天直到拔管或第 28 天

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
医疗保健相关费用
大体时间：直到拔管或第 28 天
医疗保健相关费用，包括通气费用、入住 ICU 和/或医院的费用、镇静药物和神经肌肉阻滞剂的累积使用、气管切开术的使用以及呼吸机相关性肺炎的费用
直到拔管或第 28 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

合作者

ZonMw: The Netherlands Organisation for Health Research and Development

调查人员

  • 首席研究员：Marcus J Schultz, Prof Dr MD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年7月1日

初级完成 (实际的)

2017年3月1日

研究完成 (实际的)

2017年6月1日

研究注册日期

首次提交

2014年6月6日

首先提交符合 QC 标准的

2014年6月6日

首次发布 (估计)

2014年6月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年6月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年6月15日

最后验证

2017年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • Nebulae

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