Efektivita rutinní nebulizace mukolytik a bronchodilatátorů během mechanické ventilace (Nebulae)

Podrobný popis klinické studie.gov:

Design: Toto bude vyšetřovatelem zahájená, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná paralelní dvouskupinová non-inferioritní studie u dospělých pacientů na JIP s intubací a ventilací. Celkem bude zahrnuto 950 pacientů v nejméně šesti zúčastněných centrech. Při příjmu na JIP a zahájení ventilace budou přijati po sobě jdoucí intubovaní a ventilovaní dospělí pacienti intenzivní péče s předpokládanou délkou ventilace minimálně 24 hodin.

Metody: Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď: „rutinní nebulizaci“, tj. nebulizaci mukolytik a bronchodilatancií, podávanou každých 6 hodin (tj. 4krát denně) po celou dobu trvání ventilace, nebo „nebulizaci pouze při přísných klinických indikacích“ , tedy nebulizaci mukolytik při výskytu přetrvávajícího hustého a houževnatého sputa, a to až po nastavení aktivního zvlhčování. Nebulizace bronchodilatancií v případě výskytu bronchospasmu a pouze tehdy, jsou-li potvrzeny známky a příznaky bronchospasmu (sípání, zvýšené tlaky v dýchacích cestách, zvyšující se odpor dýchacích cest, vzestupná křivka konečného dechového monitorování CO2). Rozhodnutí zahájit nebulizaci by mělo být vyhodnocováno denně. V případě, že klinická indikace již neexistuje, je třeba léčbu ukončit.

Pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 k jedné z obou nebulizačních strategií do 24 hodin po přijetí na JIP a intubaci, a to pouze v případě, že pacient nebo jeho zákonný zástupce podepíše informovaný souhlas. Randomizace bude provedena pomocí vyhrazené webové stránky chráněné heslem a šifrované SSL. Randomizační sekvence je generována vyhrazeným počítačovým randomizačním softwarovým programem pomocí náhodných velikostí bloků a je stratifikována podle středů. Vzhledem k povaze intervence není oslepení pečovatelů možné. Analýza dat bude provedena naslepo pro typ intervence.

Standardní péče: standardní péče je poskytována podle místních směrnic zúčastněných center. Doporučení pro mechanickou ventilaci: Ošetřujícím lékařům se doporučuje používat plicní ochranné ventilační strategie, včetně použití nižších dechových objemů (≤ 6 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti) a/nebo nižších tlaků v dýchacích cestách (≤ 30 cmH2O). Hladiny pozitivního tlaku na konci výdechu (PEEP) a vdechovaného kyslíku (FiO2) se titrují parciálním tlakem kyslíku (PaO2), nejlépe pomocí tabulky PEEP/FiO2. Pokud je spontánní ventilace dobře tolerována, používá se od té doby až do konce ventilace. Poté se odvykání od ventilace provádí postupným snižováním úrovně podpory tlaku. Bude prováděno denní hodnocení připravenosti pacienta na odstavení.

Monitorování: monitorování bezpečnosti pacientů a přezkoumání bezpečnostních problémů provádí určená nezávislá Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). DSMB dohlíží na etiku provádění studie v souladu s Helsinskou deklarací. Všechny (závažné) nežádoucí příhody (SAE) budou shromážděny místními vyšetřovateli a zaslány určenému manažerovi SAE, který události předloží DSMB k vyhodnocení.

Průběžná analýza: Průběžná analýza bezpečnosti bude provedena poté, co bude zahrnuta první třetina (193) a dvě třetiny (388) studované populace a po dokončení sledování primárního výsledku. Hlavním problémem je výskyt incidentů souvisejících s trubicí ve skupině bez nebulizace, rozvoj pneumonie související s ventilátorem ve skupině s nebulizací. Budou porovnány závažné nežádoucí příhody (SAE), jako je smrt, ventilátorová pneumonie, ARDS, nově vzniklá komorová tachyarytmie s hemodynamickou nestabilitou, pro kterou je indikována intervence nebo okluze trubice, které mohou souviset se studijní intervencí.

Sběr dat: Data budou sbírána při zařazení, denně do 28. dne po přijetí na JIP i po intubaci a 90. dne po přijetí na JIP i po intubaci. Sběr dat provede vyšetřující zaslepený pro randomizační skupinu, s výjimkou 90. dne, pokud je pacient propuštěn. V takovém případě bude následná kontrola provedena telefonicky. Data budou kódována identifikačním číslem pacienta (PIN), jehož kód bude bezpečně uložen na místních pracovištích. Data budou přepisována místními vyšetřovateli do internetového elektronického formuláře pro záznam případu (CRF).

Výpočet velikosti vzorku: Výpočet velikosti skupiny je zaměřen na prokázání non-inferiority. Je-li velikost vzorku v každé skupině 445 (celkem 890 pacientů), má jednostranný test non-inferiority (cílený na 0,05) pro logaritmicky transformovaná normalizovaná data 80% sílu k zamítnutí nulové hypotézy, že počet ventilátorů- volné dny (VFD) v intervenční skupině (nebulizace při přísné klinické indikaci) je nižší než počet VFD v kontrolní skupině (rutinní nebulizace) o 10 % a variační koeficient 0,70 ve prospěch alternativy hypotéza, že počet VFD v intervenční skupině není nižší. Volba hranice 10 % je motivována tím, co považujeme z klinického hlediska za přijatelné jako maximální přijatelné zkrácení doby bez ventilátoru pro non-inferioritu. Klinicky toto rozpětí znamená, že zvýšení délky mechanické ventilace o > 10 % zkrátí dny bez ventilátoru o > 12 hodin (počítáno pro průměrnou dobu trvání mechanické ventilace 5 dnů), což bude považováno za méně kvalitní, za předpokladu, že údaje budou analyzovány v logaritmické škále pomocí t-testu pro rozdíly v průměrech na úrovni 5 %. Abychom umožnili očekávaný pokles přibližně o 5 %, počet 475 (celkem 950).

Protože se jedná o randomizovanou kontrolovanou studii, očekáváme, že randomizace v této velké studované populaci dostatečně vyváží základní charakteristiky. Pokud však dojde k nerovnováze, použije se Coxův model proporcionálního rizika a podle toho se upraví.

Vliv nebulizace na primární výsledek bude zkoumán v předem specifikovaných podskupinách na základě zvlhčovací metody (aktivní nebo pasivní), různých typů nebulizátorů a kontinuální versus dechem aktivované nebulizace.

Proměnné doby do události: Zájmové proměnné doby do události (úmrtnost, extubace, tracheotomie, VAP, ARDS, okluze trubice) se analyzují pomocí Coxovy regrese a vizualizují se pomocí Kaplan-Meiera.

Pokud je horní hranice 95% CI pro inferioritu v indikační skupině s nebulizací < 10 %, nulová hypotéza inferiority je zamítnuta. Pokud je splněno kritérium non-inferiority, pak bude testována nadřazenost pro primární cílový bod, počet dní bez ventilátoru.

Organizace: Studium provádí FP, JB, MJS a SMvdH. Projekt povedou SMvdH a FP. Poskytují pomoc zúčastněným klinickým pracovištím při řízení hodnocení, vedení záznamů a správě dat. Místní vyšetřovatelé na každém pracovišti provedou randomizaci, budou dohlížet na sběr dat a během studie zajistí dodržování správné klinické praxe.