Efficacia della nebulizzazione di routine di mucolitici e broncodilatatori durante la ventilazione meccanica (Nebulae)

Descrizione dettagliata trial clinici.gov:

Design: Questo sarà uno studio di non inferiorità avviato dallo sperimentatore, multicentrico, randomizzato, controllato, parallelo a due gruppi, in pazienti adulti in terapia intensiva intubati e ventilati. Saranno inclusi un totale di 950 pazienti in almeno sei centri partecipanti. All'ammissione in terapia intensiva e all'inizio della ventilazione verranno reclutati pazienti adulti consecutivi in ​​terapia intensiva intubati e ventilati con una durata di ventilazione prevista di almeno 24 ore.

Metodi: i pazienti saranno randomizzati per ricevere: "nebulizzazione di routine", ovvero nebulizzazione di mucolitici e broncodilatatori, somministrati ogni 6 ore (ovvero 4 volte al giorno) per l'intera durata della ventilazione, o "nebulizzazione solo su rigorose indicazioni cliniche" , cioè nebulizzazione di mucolitici in caso di presenza di espettorato persistente, denso e tenace, e solo dopo aver impostato un'umidificazione attiva. Nebulizzazione di broncodilatatori in caso di insorgenza di broncospasmo e solo quando sono confermati segni e sintomi di broncospasmo (respiro sibilante, aumento della pressione delle vie aeree, aumento della resistenza delle vie aeree, curva ascendente del monitoraggio de e tidal CO2). La decisione di iniziare la nebulizzazione deve essere valutata giornalmente. Nel caso in cui l'indicazione clinica non esista più, la terapia deve essere interrotta.

I pazienti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a una delle due strategie di nebulizzazione entro 24 ore dopo il ricovero in terapia intensiva e l'intubazione, e solo se il consenso informato è firmato dal paziente o dal rappresentante legale del paziente. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un sito Web dedicato, protetto da password e crittografato con SSL. La sequenza di randomizzazione è generata da un programma software di randomizzazione per computer dedicato che utilizza blocchi di dimensioni casuali ed è stratificata per centro. A causa della natura dell'intervento, non è possibile accecare gli operatori sanitari. L'analisi dei dati verrà eseguita in cieco per il tipo di intervento.

Cure standard: le cure standard sono fornite seguendo le linee guida locali dei centri partecipanti. Raccomandazioni per la ventilazione meccanica: si consiglia ai medici curanti di utilizzare strategie di ventilazione polmonare protettiva, incluso l'uso di volumi correnti inferiori (≤ 6 mL/kg di peso corporeo previsto) e/o pressioni delle vie aeree inferiori (≤ 30 cmH2O). I livelli di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) e di ossigeno inspirato (FiO2) vengono titolati sulla pressione parziale di ossigeno (PaO2), preferibilmente utilizzando una tabella PEEP/FiO2. Se la ventilazione spontanea è ben tollerata, viene utilizzata da quel momento fino alla fine della ventilazione. Successivamente, lo svezzamento dalla ventilazione viene eseguito abbassando gradualmente il livello di pressione di supporto. Verrà eseguita una valutazione giornaliera della disponibilità del paziente allo svezzamento.

Monitoraggio: il monitoraggio della sicurezza del paziente e la revisione dei problemi di sicurezza vengono eseguiti da un Comitato indipendente per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) designato. Il DSMB vigila sull'etica della conduzione dello studio in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Tutti gli eventi avversi (gravi) (SAE) saranno raccolti dagli investigatori locali e inviati a un responsabile SAE designato, che presenta gli eventi al DSMB per la valutazione.

Analisi ad interim: un'analisi ad interim per la sicurezza verrà eseguita dopo che il primo terzo (193) e due terzi (388) della popolazione dello studio, rispettivamente, saranno inclusi e avranno completato il follow-up per l'esito primario. La preoccupazione principale è il verificarsi di incidenti correlati al tubo nel gruppo non nebulizzato, lo sviluppo di polmonite associata al ventilatore nel gruppo nebulizzato. Verranno confrontati eventi avversi gravi (SAE) come morte, polmonite associata al ventilatore, ARDS, tachiaritmia ventricolare di nuova insorgenza con instabilità emodinamica per cui è indicato un intervento o occlusione del tubo che sono eventualmente correlati all'intervento in studio.

Raccolta dei dati: I dati saranno raccolti all'inclusione, giornalmente fino al giorno 28 dopo sia il ricovero in terapia intensiva che l'intubazione e al giorno 90 dopo sia il ricovero in terapia intensiva che l'intubazione. La raccolta dei dati verrà eseguita da un investigatore in cieco per il gruppo di randomizzazione, tranne il giorno 90 se il paziente viene dimesso. In tal caso il follow-up sarà effettuato telefonicamente. I dati saranno codificati da un numero di identificazione del paziente (PIN) il cui codice sarà custodito presso i siti locali. I dati saranno trascritti dagli investigatori locali in un modulo di registrazione elettronica basato su Internet (CRF).

Calcolo della dimensione del campione: il calcolo della dimensione del gruppo si concentra sulla dimostrazione della non inferiorità. Quando la dimensione del campione in ciascun gruppo è 445 (890 pazienti in totale), un test di non inferiorità unilaterale (mirato a 0,05) per i dati normalizzati trasformati in log ha una potenza dell'80% per rifiutare l'ipotesi nulla che il numero di ventilatori- giorni liberi (VFD) nel gruppo di intervento (nebulizzazione su rigorosa indicazione clinica) è inferiore al numero di VFD nel gruppo di controllo (nebulizzazione di routine) di un margine del 10% e un coefficiente di variazione di 0,70, a favore dell'alternativa ipotesi che il numero di VFD nel gruppo di intervento sia non inferiore. La scelta di un margine del 10% è motivata da ciò che consideriamo accettabile da un punto di vista clinico come la massima riduzione accettabile del periodo senza ventilazione per non inferiorità. Clinicamente questo margine significa che un aumento > 10% della durata della ventilazione meccanica ridurrà i giorni senza ventilazione con > 12 ore (calcolati sulla durata media della ventilazione meccanica di 5 giorni) che saranno considerati inferiori, assumendo che i dati saranno analizzati nella scala logaritmica utilizzando il t-test per le differenze nelle medie al livello del 5%. Per consentire un abbandono anticipato di circa il 5%, un numero di 475 (950 in totale).

Poiché si tratta di uno studio controllato randomizzato, ci aspettiamo che la randomizzazione in questa ampia popolazione di studio bilancerà sufficientemente le caratteristiche di base. Tuttavia, se si verifica uno squilibrio, verrà utilizzato un modello di rischio proporzionale di Cox e adeguato di conseguenza.

L'effetto della nebulizzazione sull'esito primario sarà studiato in sottogruppi pre-specificati in base al metodo di umidificazione (attivo o passivo), diversi tipi di nebulizzatori e nebulizzazione continua rispetto a quella attivata dal respiro.

Variabili del tempo all'evento: le variabili del tempo all'evento di interesse (mortalità, estubazione, tracheotomia, VAP, ARDS, occlusione del tubo) vengono analizzate utilizzando la regressione di Cox e visualizzate da Kaplan-Meier.

Se il limite superiore di inferiorità dell'IC 95% del gruppo nebulizzato su indicazione è < 10%, l'ipotesi nulla di inferiorità viene respinta. Se il criterio di non inferiorità è soddisfatto, verrà testata la superiorità per l'endpoint primario, il numero di giorni senza ventilatore.

Organizzazione: Lo studio è condotto da FP, JB, MJS e SMvdH. SMvdH e FP guideranno il progetto. Forniscono assistenza ai centri clinici partecipanti nella gestione degli studi, nella tenuta dei registri e nella gestione dei dati. Gli investigatori locali in ciascun centro eseguiranno la randomizzazione, supervisioneranno la raccolta dei dati e garantiranno l'aderenza alla buona pratica clinica durante lo studio.