人工呼吸中の粘液溶解剤と気管支拡張剤の定期的な噴霧の有効性 (Nebulae)

詳細な説明 臨床試験.gov:

設計: これは、挿管および換気された成人 ICU 患者を対象とした、治験責任医師主導の多施設無作為化対照対照 2 グループ非劣性試験です。 少なくとも6つの参加センターの合計950人の患者が含まれます。 連続して挿管され換気された成人集中治療患者で、予想される換気期間が最低 24 時間である場合、ICU への入院時および換気の開始時に募集されます。

方法: 患者は次のいずれかを受けるように無作為に割り付けられます: 「定期的な噴霧」、つまり粘液溶解剤と気管支拡張剤の噴霧、換気の全期間にわたって 6 時間ごと (すなわち、1 日 4 回) 投与、または「厳密な臨床適応症のみの噴霧」 、すなわち粘液溶解剤の噴霧は、持続性の粘稠で粘り気のある痰が発生した場合、および積極的な加湿が設定された後にのみ行われます。 気管支痙攣が発生した場合、および気管支痙攣の徴候および症状（喘鳴、気道内圧の上昇、気道抵抗の増加、終末潮汐 CO2 モニタリングの傾斜曲線の上昇）が確認された場合にのみ、気管支拡張薬の噴霧。 噴霧開始の決定は、毎日評価する必要があります。 臨床適応がなくなった場合は、治療を中止する必要があります。

患者は、ICU への入院および挿管後 24 時間以内に、患者または患者の法定代理人がインフォームド コンセントに署名した場合にのみ、両方の噴霧戦略のいずれかに 1:1 の比率でランダムに割り当てられます。 ランダム化は、パスワードで保護され、SSL で暗号化された専用の Web サイトを使用して実行されます。 ランダム化シーケンスは、ランダム ブロック サイズを使用して専用のコンピュータ ランダム化ソフトウェア プログラムによって生成され、センターごとに階層化されます。 介入の性質上、介護者を盲目にすることはできません。 データ分析は、介入の種類について盲検化されます。

標準ケア: 標準ケアは、参加センターのローカル ガイドラインに従って提供されます。 人工呼吸器に関する推奨事項: 主治医は、より低い一回換気量 (≤ 6 mL/kg 予測体重) および/またはより低い気道内圧 (≤ 30 cmH2O) の使用を含む、肺保護換気戦略を使用するようにアドバイスされています。 呼気終末陽圧 (PEEP) と吸気酸素 (FiO2) のレベルは、できれば PEEP/FiO2 テーブルを使用して、酸素分圧 (PaO2) で滴定されます。 自発換気に十分耐えられる場合は、それから換気が終了するまで使用します。 その後、圧力支持レベルを段階的に下げることにより、人工呼吸からの離脱が行われる。 離乳に対する患者の準備の毎日の評価が実行されます。

監視: 患者の安全の監視と安全性の問題の検討は、指定された独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) によって行われます。 DSMB は、ヘルシンキ宣言に従って研究を実施する倫理を監督しています。 すべての（重大な）有害事象（SAE）は、現地の調査員によって収集され、指定された SAE マネージャーに送られ、評価のために DSMB にイベントが提示されます。

中間分析：安全性の中間分析は、研究対象集団の最初の 3 分の 1（193）と 3 分の 2（388）がそれぞれ含まれ、一次アウトカムのフォローアップが完了した後に実施されます。 主な懸念事項は、非噴霧群でのチューブ関連事故の発生、噴霧群での人工呼吸器関連肺炎の発生です。 死亡、人工呼吸器関連肺炎、ARDS、血行力学的不安定性を伴う心室性頻脈性不整脈の新規発症などの重篤な有害事象（SAE）で、介入が指示されるか、研究介入に関連する可能性があるチューブ閉塞が比較されます。

データ収集：データは、ICUへの入院と挿管の両方から28日目まで、ICUへの入院と挿管の両方から90日後に、包含時に毎日収集されます。 データ収集は、患者が退院した場合の90日目を除いて、無作為化グループについて盲検化された研究者によって行われます。 その場合のフォローアップは電話で行います。 データは患者識別番号 (PIN) によってコード化され、そのコードはローカル サイトで安全に保管されます。 データは、地元の調査員によってインターネットベースの電子症例記録フォーム (CRF) に転写されます。

サンプルサイズの計算: グループサイズの計算は、非劣性を実証することに重点を置いています。 各グループのサンプル サイズが 445 (合計で 890 人の患者) の場合、対数変換された正規化データの片側非劣性検定 (0.05 をターゲット) は、人工呼吸器の数という帰無仮説を棄却する 80% の検出力を持っています。介入群（厳密な臨床適応症での噴霧）の自由日数（VFD）は、対照群（ルーチンの噴霧）のVFDの数よりも10％のマージンと0.70の変動係数で劣っており、代替手段を支持している介入群の VFD の数は非劣性であるという仮説。 10% のマージンの選択は、非劣性のための人工呼吸器を使用しない期間の最大許容削減として、臨床的観点から許容できると考えるものによって動機付けられます。 臨床的には、このマージンは、人工呼吸器の使用期間が 10% を超えると、人工呼吸器を使用しない日数が 12 時間以上減少することを意味し (人工呼吸器の平均使用期間 5 日間で計算)、これは劣っていると見なされます。 5% レベルでの平均値の差について t 検定を使用して対数スケールで分析されます。 予想される約 5% のドロップ アウトを考慮して、475 の数 (合計で 950) になります。

これは無作為化対照試験であるため、この大規模な研究集団での無作為化により、ベースライン特性のバランスが十分に取れると予想されます。 ただし、不均衡が発生した場合は、Cox 比例ハザード モデルが使用され、それに応じて調整されます。

主要な結果に対するネブライザーの影響は、加湿方法（アクティブまたはパッシブ）、異なるタイプのネブライザー、および連続的対呼吸作動式ネブライザーに基づいて、事前に指定されたサブグループで調査されます。

イベント変数までの時間: 関心のあるイベント変数 (死亡率、抜管、気管切開、VAP、ARDS、チューブ閉塞) までの時間は、Cox 回帰を使用して分析され、Kaplan-Meier によって視覚化されます。

適応症でネブライザーを投与されたグループの劣等性の 95% CI 上限が 10% 未満の場合、劣等性の帰無仮説は棄却されます。 非劣性基準が満たされる場合、主要評価項目の優越性、つまり人工呼吸器を使用しない日数がテストされます。

組織: この調査は、FP、JB、MJS、および SMvdH によって実施されます。 SMvdH と FP がプロジェクトをリードします。 彼らは、治験管理、記録管理、およびデータ管理において、参加している臨床施設を支援します。 各サイトの現地調査員は、無作為化を行い、データ収集を監督し、試験中の臨床試験の実施を確実に遵守します。