Eficácia da nebulização de rotina de mucolíticos e broncodilatadores durante a ventilação mecânica (Nebulae)

Descrição Detalhada Clinical Trials.gov:

Projeto: Este será um estudo de não inferioridade, multicêntrico, randomizado, controlado, de dois grupos paralelos, iniciado pelo investigador, em pacientes adultos intubados e ventilados na UTI. Um total de 950 pacientes em pelo menos seis centros participantes serão incluídos. Pacientes adultos intubados e ventilados consecutivos em terapia intensiva com uma duração prevista de ventilação mínima de 24 horas serão recrutados na admissão na UTI e no início da ventilação.

Métodos: Os pacientes serão randomizados para receber: 'nebulização de rotina', ou seja, nebulização de mucolíticos e broncodilatadores, administrados a cada 6 horas (ou seja, 4 vezes por dia) durante toda a duração da ventilação, ou 'nebulização apenas em indicações clínicas estritas' , ou seja, nebulização de mucolíticos em caso de ocorrência de expectoração espessa e tenaz persistente, e apenas após a instalação de umidificação ativa. Nebulização de broncodilatadores em caso de ocorrência de broncoespasmo e somente quando forem confirmados sinais e sintomas de broncoespasmo (sibilos, aumento das pressões das vias aéreas, aumento da resistência das vias aéreas, curva ascendente da monitorização de CO2 expirado). A decisão de iniciar a nebulização deve ser avaliada diariamente. Caso a indicação clínica não exista mais, a terapia deve ser interrompida.

Os pacientes serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para uma das duas estratégias de nebulização dentro de 24 horas após a admissão na UTI e intubação, e somente se o consentimento informado for assinado pelo paciente ou seu representante legal. A randomização será realizada usando um site dedicado, protegido por senha e criptografado por SSL. A sequência de randomização é gerada por um programa de software de randomização de computador dedicado usando tamanhos de bloco aleatórios e é estratificada por centro. Devido à natureza da intervenção, não é possível cegar os cuidadores. A análise dos dados será realizada de forma cega para o tipo de intervenção.

Atendimento padrão: o atendimento padrão é fornecido seguindo as diretrizes locais dos centros participantes. Recomendações feitas para ventilação mecânica: Os médicos assistentes são aconselhados a usar estratégias de ventilação protetora do pulmão, incluindo o uso de volumes correntes mais baixos (≤ 6 mL/kg de peso corporal previsto) e/ou pressões de vias aéreas mais baixas (≤ 30 cmH2O). Os níveis de pressão expiratória final positiva (PEEP) e oxigênio inspirado (FiO2) são titulados na pressão parcial de oxigênio (PaO2), preferencialmente usando uma tabela de PEEP/FiO2. Se a ventilação espontânea for bem tolerada, é utilizada a partir de então até o final da ventilação. A partir daí, o desmame da ventilação é realizado pela redução gradual do nível de pressão de suporte. Será realizada uma avaliação diária da prontidão do paciente para o desmame.

Monitoramento: o monitoramento da segurança do paciente e a revisão das questões de segurança são realizados por um Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) independente designado. O DSMB zela pela ética na condução do estudo de acordo com a Declaração de Helsinque. Todos os eventos adversos (sérios) (SAE) serão coletados pelos investigadores locais e enviados a um gerente de SAE designado, que apresenta os eventos ao DSMB para avaliação.

Análise interina: Uma análise interina para segurança será realizada após o primeiro terço (193) e dois terços (388) da população do estudo, respectivamente, serem incluídos e terem concluído o acompanhamento para o desfecho primário. A principal preocupação é a ocorrência de incidentes relacionados ao tubo no grupo não nebulizado, desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador no grupo nebulização. Serão comparados eventos adversos graves (SAEs), como morte, pneumonia associada ao ventilador, SDRA, taquiarritmia ventricular de início recente com instabilidade hemodinâmica, pelo que uma intervenção é indicada ou oclusão do tubo que possivelmente estão relacionados à intervenção do estudo.

Coleta de dados: Os dados serão coletados na inclusão, diariamente até o dia 28 após a admissão na UTI e a intubação e no dia 90 após a admissão na UTI e a intubação. A coleta de dados será realizada por um investigador cego para o grupo de randomização, exceto no dia 90 se o paciente receber alta. Nesse caso, o acompanhamento será feito por telefone. Os dados serão codificados por um número de identificação do paciente (PIN) cujo código será mantido em segurança nos sites locais. Os dados serão transcritos por investigadores locais em um formulário eletrônico de registro de caso (CRF) baseado na Internet.

Cálculo do tamanho da amostra: O cálculo do tamanho do grupo é focado em demonstrar a não inferioridade. Quando o tamanho da amostra em cada grupo é de 445 (890 pacientes no total), um teste de não inferioridade unilateral (destinado a 0,05) para dados normalizados transformados em log tem 80% de poder para rejeitar a hipótese nula de que o número de ventiladores dias livres (VFDs) no grupo de intervenção (nebulização por indicação clínica estrita) é inferior ao número de VFDs no grupo de controle (nebulização de rotina) por uma margem de 10% e um coeficiente de variação de 0,70, a favor da alternativa hipótese de que o número de VFDs no grupo de intervenção não é inferior. A escolha da margem de 10% é motivada pelo que consideramos aceitável do ponto de vista clínico como a redução máxima aceitável do tempo sem ventilação para não inferioridade. Clinicamente esta margem significa que um aumento > 10% na duração da ventilação mecânica reduzirá os dias livres de ventilação com > 12 horas (calculados sobre a duração média da ventilação mecânica de 5 dias) que serão considerados inferiores, assumindo que os dados serão analisados ​​na escala logarítmica usando o teste t para diferenças nas médias ao nível de 5%. Para permitir uma desistência antecipada de aproximadamente 5%, um número de 475 (950 no total).

Como este é um estudo controlado randomizado, esperamos que a randomização nessa grande população de estudo equilibre suficientemente as características basais. No entanto, se ocorrer desequilíbrio, um modelo de risco proporcional de Cox será usado e ajustado de acordo.

O efeito da nebulização no desfecho primário será investigado em subgrupos pré-especificados com base no método de umidificação (ativo ou passivo), diferentes tipos de nebulizadores e nebulização contínua versus acionada pela respiração.

Variáveis ​​de tempo até o evento: As variáveis ​​de tempo até o evento de interesse (mortalidade, extubação, traqueostomia, VAP, ARDS, oclusão do tubo) são analisadas usando regressão de Cox e visualizadas por Kaplan-Meier.

Se o limite superior do IC de 95% para inferioridade do grupo nebulizado sob indicação for < 10%, a hipótese nula de inferioridade é rejeitada. Se o critério de não inferioridade for satisfeito, será testada a superioridade para o endpoint primário, o número de dias sem ventilação.

Organização: O estudo é conduzido por FP, JB, MJS e SMvdH. SMvdH e FP liderarão o projeto. Eles fornecem assistência aos centros clínicos participantes no gerenciamento de ensaios, manutenção de registros e gerenciamento de dados. Investigadores locais em cada centro realizarão a randomização, supervisionarão a coleta de dados e garantirão a adesão às Boas Práticas Clínicas durante o estudo.