Effektiviteten av rutinnebulisering av mukolytika och bronkodilatorer under mekanisk ventilation (Nebulae)

Detaljerad beskrivning clinical trials.gov:

Design: Detta kommer att vara en utredare initierad, multicenter, randomiserad, kontrollerad, parallell två-grupps, non-inferioritetsstudie på intuberade och ventilerade vuxna intensivvårdspatienter. Totalt kommer 950 patienter i minst sex deltagande centra att inkluderas. Konsekutiva intuberade och ventilerade vuxna intensivvårdspatienter med en förväntad ventilationslängd på minst 24 timmar kommer att rekryteras vid intensivvårdsinläggning och påbörjad ventilation.

Metoder: Patienterna kommer att randomiseras för att få antingen: "rutinnebulisering", dvs nebulisering av mukolytika och luftrörsvidgande medel, administrerad var 6:e ​​timme (dvs 4 gånger per dag) under hela ventilationen, eller "nebulisering endast vid strikta kliniska indikationer" nebulisering av mukolytika vid förekomst av ihållande tjockt och segt sputum, och endast efter aktiv befuktning är inställd. Nebulisering av luftrörsvidgande medel vid uppkomst av bronkospasm och endast när tecken och symtom på bronkospasm (väsande andning, ökat luftvägstryck, ökat luftvägsmotstånd, uppåtlutande kurva för slutlig övervakning av tidal CO2) bekräftas. Beslutet att påbörja nebulisering bör utvärderas dagligen. Om den kliniska indikationen inte längre existerar ska behandlingen avbrytas.

Patienterna kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 till en av båda nebuliseringsstrategierna inom 24 timmar efter intensivvårdsinläggning och intubation, och endast om informerat samtycke undertecknas av patienten eller patientens juridiska ombud. Randomisering kommer att utföras med hjälp av en dedikerad, lösenordsskyddad, SSL-krypterad webbplats. Randomiseringssekvensen genereras av ett dedikerat datorprogram för randomisering som använder slumpmässiga blockstorlekar och är stratifierad per center. På grund av interventionens karaktär är det inte möjligt att förblinda vårdgivarna. Dataanalys kommer att utföras blind för typen av intervention.

Standardvård: standardvård ges enligt lokala riktlinjer från de deltagande centra. Rekommendationer för mekanisk ventilation: Behandlande läkare rekommenderas att använda lungskyddande ventilationsstrategier, inklusive användning av lägre tidalvolymer (≤ 6 mL/kg beräknad kroppsvikt) och/eller lägre luftvägstryck (≤ 30 cmH2O). Nivåer av positivt slutexpiratoriskt tryck (PEEP) och inandat syre (FiO2) titreras på partialtryck av syre (PaO2), helst med hjälp av en PEEP/FiO2-tabell. Om spontanventilation tolereras väl används den från dess till slutet av ventilationen. Därefter utförs avvänjning från ventilation genom stegvis sänkning av tryckstödsnivån. Daglig bedömning av patientens beredskap att avvänja kommer att utföras.

Övervakning: övervakning av patientsäkerhet och granskning av säkerhetsfrågor utförs av en utsedd oberoende Data Safety and Monitoring Board (DSMB). DSMB vakar över etiken i att genomföra studien i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Alla (allvarliga) biverkningar (SAE) kommer att samlas in av de lokala utredarna och skickas in till en utsedd SAE-chef, som presenterar händelserna för DSMB för utvärdering.

Interimanalys: En interimsanalys för säkerhet kommer att utföras efter att den första tredjedelen (193) respektive två tredjedelar (388) av studiepopulationen är inkluderade och har genomfört uppföljningen för det primära resultatet. Det största problemet är förekomsten av rörrelaterade incidenter i den icke-nebuliserade gruppen, utveckling av ventilatorassocierad lunginflammation i nebuliseringsgruppen. Allvarliga biverkningar (SAE) såsom dödsfall, ventilatorassocierad lunginflammation, ARDS, nystartad ventrikulär takyarytmi med hemodynamisk instabilitet varför en intervention är indicerad eller tubocklusion som möjligen är relaterad till studieintervention kommer att jämföras.

Datainsamling: Data kommer att samlas in vid inkludering, dagligen till dag 28 efter både ICU-inläggning och intubation och dag 90 efter både ICU-inläggning och intubation. Datainsamling kommer att utföras av en utredare som är blind för randomiseringsgruppen, förutom dag 90 om patienten skrivs ut. I så fall kommer uppföljning att ske per telefon. Data kommer att kodas av ett patientidentifikationsnummer (PIN) vars kod kommer att förvaras säkert på de lokala platserna. Uppgifterna kommer att transkriberas av lokala utredare till ett internetbaserat elektroniskt ärendeformulär (CRF).

Provstorleksberäkning: Gruppstorleksberäkning är inriktad på att visa icke-underlägsenhet. När urvalsstorleken i varje grupp är 445 (totalt 890 patienter), har ett ensidigt non-inferioritetstest (inriktat på 0,05) för logtransformerade normaliserade data 80 % kraft att förkasta nollhypotesen att antalet ventilator- lediga dagar (VFD) i interventionsgruppen (nebulisering på strikt klinisk indikation) är sämre än antalet VFD i kontrollgruppen (rutinnebulisering) med en marginal på 10 % och en variationskoefficient på 0,70, till förmån för alternativet hypotesen att antalet VFDs i interventionsgruppen är icke-sämre. Valet av en marginal på 10 % motiveras av vad vi anser vara acceptabelt ur klinisk synvinkel som den maximalt acceptabla minskningen av den respiratorfria perioden för non-inferioritet. Kliniskt innebär denna marginal att en ökning med > 10 % i varaktigheten av mekanisk ventilation kommer att minska de ventilatorfria dagarna med > 12 timmar (beräknat över medelvaraktigheten av mekanisk ventilation på 5 dagar) vilket kommer att anses vara sämre, förutsatt att data kommer att analyseras i log-skalan med hjälp av t-test för skillnader i medelvärden på 5%-nivån. För att möjliggöra ett förväntat fall på cirka 5 %, ett antal på 475 (totalt 950).

Eftersom detta är en randomiserad kontrollerad studie förväntar vi oss att randomisering i denna stora studiepopulation kommer att balansera baslinjeegenskaperna tillräckligt. Men om obalans uppstår kommer en Cox proportional hazard-modell att användas och justeras därefter.

Effekten av nebulisering på det primära resultatet kommer att undersökas i fördefinierade undergrupper baserat på befuktningsmetod (aktiv eller passiv), olika typer av nebulisatorer och kontinuerlig kontra andningsaktiverad nebulisering.

Tid till händelse-variabler: Tid till händelse-variabler av intresse (mortalitet, extubation, trakeotomi, VAP, ARDS, rörocklusion) analyseras med Cox-regression och visualiseras av Kaplan-Meier.

Om den övre gränsen för 95 % CI för underlägsenhet för gruppen nebuliserad vid indikation är < 10 %, förkastas nollhypotesen om underlägsenhet. Om non-inferiority-kriteriet är uppfyllt, kommer överlägsenhet för den primära endpointen, antalet ventilatorfria dagar att testas.

Organisation: Studien genomförs av FP, JB, MJS och SMvdH. SMvdH och FP kommer att leda projektet. De ger assistans till de deltagande kliniska platserna i prövningshantering, journalföring och datahantering. Lokala utredare på varje plats kommer att utföra randomisering, övervaka datainsamling och säkerställa att god klinisk praxis följs under försöket.