Skuteczność rutynowej nebulizacji leków mukolitycznych i rozszerzających oskrzela podczas wentylacji mechanicznej (Nebulae)

Szczegółowy opis badania kliniczne.gov:

Projekt: Będzie to zainicjowane przez badacza, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, równoległe, dwugrupowe badanie równoważności u zaintubowanych i wentylowanych dorosłych pacjentów OIOM. Uwzględnionych zostanie łącznie 950 pacjentów w co najmniej sześciu uczestniczących ośrodkach. Kolejni zaintubowani i wentylowani dorośli pacjenci intensywnej terapii, u których przewidywany czas wentylacji wynosi co najmniej 24 godziny, będą rekrutowani w momencie przyjęcia na OIOM i rozpoczęcia wentylacji.

Metody: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej: „rutynową nebulizację”, tj. nebulizację mukolityków i leków rozszerzających oskrzela, podawaną co 6 godzin (tj. 4 razy dziennie) przez cały czas trwania wentylacji, lub „nebulizację wyłącznie w ściśle określonych wskazaniach klinicznych”. , czyli nebulizację środków mukolitycznych w przypadku wystąpienia utrzymującej się gęstej i lepkiej plwociny i tylko po ustawieniu aktywnego nawilżania. Nebulizacja leków rozszerzających oskrzela w przypadku wystąpienia skurczu oskrzeli i tylko wtedy, gdy potwierdzą się objawy przedmiotowe i podmiotowe skurczu oskrzeli (świszczący oddech, zwiększone ciśnienie w drogach oddechowych, zwiększający się opór w drogach oddechowych, opadająca w górę krzywa monitorowania stężenia CO2). Decyzję o rozpoczęciu nebulizacji należy oceniać codziennie. W przypadku ustania wskazań klinicznych należy przerwać terapię.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z obu strategii nebulizacji w ciągu 24 godzin po przyjęciu na OIOM i intubacji i tylko wtedy, gdy świadoma zgoda zostanie podpisana przez pacjenta lub jego przedstawiciela prawnego. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu dedykowanej, chronionej hasłem strony internetowej z szyfrowaniem SSL. Sekwencja randomizacji jest generowana przez dedykowane komputerowe oprogramowanie do randomizacji przy użyciu losowych rozmiarów bloków i jest podzielona na warstwy według ośrodka. Ze względu na charakter interwencji zaślepienie opiekunów nie jest możliwe. Analiza danych zostanie przeprowadzona zaślepiona dla rodzaju interwencji.

Standardowa opieka: standardowa opieka jest świadczona zgodnie z lokalnymi wytycznymi uczestniczących ośrodków. Zalecenia dotyczące wentylacji mechanicznej: Lekarzom prowadzącym zaleca się stosowanie strategii wentylacji chroniącej płuca, w tym stosowanie mniejszych objętości oddechowych (≤ 6 ml/kg przewidywanej masy ciała) i/lub niższych ciśnień w drogach oddechowych (≤ 30 cmH2O). Poziomy dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego (PEEP) i wdychanego tlenu (FiO2) są miareczkowane na podstawie ciśnienia parcjalnego tlenu (PaO2), najlepiej przy użyciu tabeli PEEP/FiO2. Jeśli wentylacja spontaniczna jest dobrze tolerowana, stosuje się ją od tego momentu do zakończenia wentylacji. Następnie odzwyczajanie od wentylacji odbywa się poprzez stopniowe obniżanie poziomu wspomagania ciśnieniowego. Codziennie przeprowadzana będzie ocena gotowości pacjenta do odstawienia.

Monitorowanie: monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów i przegląd kwestii związanych z bezpieczeństwem przeprowadza wyznaczona niezależna Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB). DSMB czuwa nad etyką prowadzenia badania zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszystkie (poważne) zdarzenia niepożądane (SAE) zostaną zebrane przez lokalnych badaczy i przesłane do wyznaczonego kierownika SAE, który przedstawi zdarzenia DSMB do oceny.

Analiza tymczasowa: Tymczasowa analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona po uwzględnieniu, odpowiednio, pierwszej jednej trzeciej (193) i dwóch trzecich (388) badanej populacji i zakończeniu obserwacji pod kątem głównego wyniku. Głównym problemem jest występowanie incydentów związanych z rurką w grupie bez nebulizacji, rozwój zapalenia płuc związanego z respiratorem w grupie z nebulizacją. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE), takie jak zgon, respiratorowe zapalenie płuc, ARDS, tachyarytmia komorowa o nowym początku z niestabilnością hemodynamiczną, w przypadku których wskazana jest interwencja lub niedrożność rurki, które prawdopodobnie są związane z interwencją badaną, zostaną porównane.

Zbieranie danych: Dane będą zbierane w momencie włączenia, codziennie do dnia 28 po przyjęciu na OIOM i intubacji oraz w dniu 90 po przyjęciu na OIOM i intubacji. Zbieranie danych zostanie przeprowadzone przez badacza zaślepionego dla grupy randomizowanej, z wyjątkiem dnia 90, jeśli pacjent zostanie wypisany. W takim przypadku obserwacja zostanie przeprowadzona telefonicznie. Dane zostaną zakodowane za pomocą numeru identyfikacyjnego pacjenta (PIN), którego kod będzie przechowywany w lokalnych lokalizacjach w bezpiecznym miejscu. Dane zostaną przepisane przez lokalnych śledczych do internetowego elektronicznego formularza dokumentacji przypadku (CRF).

Obliczenie wielkości próby: Obliczenie wielkości grupy koncentruje się na wykazaniu równoważności. Gdy wielkość próby w każdej grupie wynosi 445 (w sumie 890 pacjentów), jednostronny test równoważności (ukierunkowany na 0,05) dla znormalizowanych danych przekształconych logarytmicznie ma 80% mocy, aby odrzucić hipotezę zerową, że liczba respiratorów- liczba wolnych dni (VFD) w grupie interwencyjnej (nebulizacja ze ścisłych wskazań klinicznych) jest mniejsza niż liczba VFD w grupie kontrolnej (rutynowa nebulizacja) o 10% i współczynnik zmienności 0,70, na korzyść alternatywnego hipotezę, że liczba VFD w grupie interwencyjnej nie jest mniejsza. Wybór marginesu 10% jest motywowany tym, co uważamy za dopuszczalne z klinicznego punktu widzenia jako maksymalne dopuszczalne skrócenie okresu bez respiratora dla równoważności. Klinicznie ten margines oznacza, że ​​wydłużenie czasu wentylacji mechanicznej o > 10% spowoduje skrócenie dni bez respiratora o > 12 godzin (liczone na podstawie średniego czasu trwania wentylacji mechanicznej wynoszącego 5 dni), co zostanie uznane za gorsze, przy założeniu, że dane będą analizowane w skali logarytmicznej za pomocą testu t dla różnic średnich na poziomie 5%. Aby uwzględnić przewidywany spadek o około 5%, liczba 475 (łącznie 950).

Ponieważ jest to randomizowane badanie kontrolowane, spodziewamy się, że randomizacja w tej dużej populacji badawczej wystarczająco zrównoważy charakterystykę wyjściową. Jeśli jednak wystąpi nierównowaga, zostanie zastosowany model proporcjonalnego hazardu Coxa i odpowiednio dostosowany.

Wpływ nebulizacji na główny wynik zostanie zbadany we wstępnie określonych podgrupach w oparciu o metodę nawilżania (aktywną lub pasywną), różne typy nebulizatorów oraz nebulizację ciągłą i inicjowaną wdechem.

Zmienne czasu do zdarzenia: Zmienne czasu do zdarzenia będące przedmiotem zainteresowania (śmiertelność, ekstubacja, tracheotomia, VAP, ARDS, niedrożność rurki) są analizowane przy użyciu regresji Coxa i wizualizowane przez Kaplana-Meiera.

Jeśli górna granica 95% przedziału ufności dla niższości grupy otrzymującej nebulizację na podstawie wskazań wynosi < 10%, hipoteza zerowa o niższości zostaje odrzucona. Jeśli spełnione jest kryterium równoważności, wówczas testowana będzie wyższość pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli liczby dni bez respiratora.

Organizacja: Badanie jest prowadzone przez FP, JB, MJS i SMvdH. SMvdH i FP poprowadzą projekt. Zapewniają one uczestniczącym ośrodkom klinicznym pomoc w zarządzaniu badaniami, prowadzeniu dokumentacji i zarządzaniu danymi. Lokalni badacze w każdym ośrodku przeprowadzą randomizację, będą nadzorować gromadzenie danych i zapewnią przestrzeganie Dobrej Praktyki Klinicznej podczas badania.