Effectiviteit van routinematige verneveling van mucolytica en bronchusverwijders tijdens mechanische beademing (Nebulae)

Gedetailleerde beschrijving clinical trials.gov:

Opzet: dit wordt een door de onderzoeker geïnitieerd, multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd, non-inferioriteitsonderzoek met twee parallelle groepen bij geïntubeerde en beademde volwassen IC-patiënten. In totaal zullen 950 patiënten in ten minste zes deelnemende centra worden opgenomen. Opeenvolgende geïntubeerde en beademde volwassen intensive care-patiënten met een verwachte beademingsduur van minimaal 24 uur worden geworven bij opname op de IC en aanvang van de beademing.

Methoden: Patiënten worden gerandomiseerd om ofwel: 'routinematige verneveling', d.w.z. verneveling van mucolytica en luchtwegverwijders, elke 6 uur toegediend (d.w.z. 4 keer per dag) voor de volledige duur van de beademing, of 'verneveling uitsluitend op strikte klinische indicaties'. , d.w.z. verneveling van mucolytica in geval van aanhoudend dik en hardnekkig sputum, en alleen nadat actieve bevochtiging is ingesteld. Verneveling van luchtwegverwijders in geval van optreden van bronchospasme en alleen wanneer tekenen en symptomen van bronchospasme (piepende ademhaling, verhoogde luchtwegdruk, toenemende luchtwegweerstand, oplopende curve van de eind-getijden-CO2-monitoring) worden bevestigd. De beslissing om te beginnen met vernevelen moet dagelijks worden geëvalueerd. Indien de klinische indicatie niet meer bestaat, dient de therapie te worden gestaakt.

Patiënten worden binnen 24 uur na IC-opname en intubatie willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan een van beide vernevelstrategieën, en alleen als geïnformeerde toestemming is ondertekend door de patiënt of de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een speciale, met een wachtwoord beveiligde, SSL-gecodeerde website. Randomisatiesequentie wordt gegenereerd door een speciaal computersoftwareprogramma voor randomisatie met behulp van willekeurige blokgroottes en is gestratificeerd per centrum. Door de aard van de ingreep is blindering van de zorgverleners niet mogelijk. Data-analyse zal worden uitgevoerd geblindeerd voor het type interventie.

Standaardzorg: standaardzorg wordt verleend volgens de lokale richtlijnen van de deelnemende centra. Aanbevelingen voor mechanische beademing: Behandelende artsen wordt geadviseerd om longbeschermende beademingsstrategieën toe te passen, waaronder het gebruik van lagere teugvolumes (≤ 6 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht) en/of lagere luchtwegdrukken (≤ 30 cmH2O). Niveaus van positieve eindexpiratoire druk (PEEP) en ingeademde zuurstof (FiO2) worden getitreerd op partiële zuurstofdruk (PaO2), bij voorkeur met behulp van een PEEP/FiO2-tabel. Als spontane beademing goed wordt verdragen, wordt deze gebruikt vanaf dat moment tot het einde van de beademing. Daarna wordt ontwenning van de beademing uitgevoerd door stapsgewijze verlaging van het drukondersteuningsniveau. Dagelijks wordt beoordeeld of de patiënt klaar is om te ontwennen.

Monitoring: monitoring van patiëntveiligheid en beoordeling van veiligheidskwesties wordt uitgevoerd door een aangewezen onafhankelijke Data Safety and Monitoring Board (DSMB). De DSMB waakt over de ethiek van het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. Alle (ernstige) ongewenste voorvallen (SAE) worden door de lokale onderzoekers verzameld en opgestuurd naar een aangewezen SAE-manager, die de voorvallen ter beoordeling voorlegt aan de DSMB.

Tussentijdse analyse: Een tussentijdse veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd nadat respectievelijk het eerste derde (193) en tweederde (388) van de onderzoekspopulatie zijn opgenomen en de follow-up voor het primaire resultaat hebben voltooid. De belangrijkste zorg is het optreden van buisgerelateerde incidenten in de niet-vernevelde groep, de ontwikkeling van beademingspneumonie in de vernevelingsgroep. Ernstige bijwerkingen (SAE's) zoals overlijden, ventilator-gerelateerde pneumonie, ARDS, nieuwe ventriculaire tachyaritmie met hemodynamische instabiliteit waarvoor een interventie geïndiceerd is of buisocclusie die mogelijk verband houdt met studie-interventie, zullen worden vergeleken.

Gegevensverzameling: Gegevens worden verzameld bij opname, dagelijks tot dag 28 na zowel IC-opname als intubatie en op dag 90 na zowel IC-opname als intubatie. De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door een onderzoeker die geblindeerd is voor de randomisatiegroep, behalve op dag 90 als de patiënt wordt ontslagen. In dat geval vindt de opvolging telefonisch plaats. De gegevens worden gecodeerd met een patiëntidentificatienummer (PIN) waarvan de code veilig wordt bewaard op de lokale locaties. De gegevens zullen door lokale onderzoekers worden getranscribeerd in een internetgebaseerd elektronisch case record-formulier (CRF).

Berekening van de steekproefomvang: De berekening van de groepsgrootte is gericht op het aantonen van non-inferioriteit. Wanneer de steekproefomvang in elke groep 445 is (890 patiënten in totaal), heeft een eenzijdige non-inferioriteitstest (gericht op 0,05) voor log-getransformeerde genormaliseerde gegevens 80% vermogen om de nulhypothese te verwerpen dat het aantal ventilator- vrije dagen (VFD's) in de interventiegroep (verneveling op strikte klinische indicatie) is inferieur aan het aantal VFD's in de controlegroep (routinematige verneveling) met een marge van 10% en een variatiecoëfficiënt van 0,70, in het voordeel van het alternatief hypothese dat het aantal VFD's in de interventiegroep niet-inferieur is. De keuze voor een marge van 10% is ingegeven door wat wij vanuit klinisch oogpunt acceptabel achten als de maximaal acceptabele verkorting van de beademingsvrije periode voor non-inferioriteit. Klinisch betekent deze marge dat een toename van > 10% in de duur van mechanische beademing het aantal beademingsvrije dagen zal verminderen met > 12 uur (berekend over de gemiddelde duur van mechanische beademing van 5 dagen), wat als minderwaardig zal worden beschouwd, ervan uitgaande dat de gegevens zal worden geanalyseerd in de log-schaal met behulp van t-test voor verschillen in gemiddelden op het 5%-niveau. Om rekening te houden met een verwachte uitval van circa 5%, een aantal van 475 (950 in totaal).

Aangezien dit een gerandomiseerde, gecontroleerde studie is, verwachten we dat randomisatie in deze grote onderzoekspopulatie de basiskarakteristieken voldoende in evenwicht zal brengen. Als er echter onbalans optreedt, wordt een Cox proportioneel gevarenmodel gebruikt en dienovereenkomstig aangepast.

Het effect van verneveling op de primaire uitkomst zal worden onderzocht in vooraf gespecificeerde subgroepen op basis van bevochtigingsmethode (actief of passief), verschillende soorten vernevelaars en continue versus ademgestuurde verneveling.

Tijd tot gebeurtenisvariabelen: Tijd tot gebeurtenisvariabelen van belang (mortaliteit, extubatie, tracheotomie, VAP, ARDS, buisocclusie) worden geanalyseerd met behulp van Cox-regressie en gevisualiseerd door Kaplan-Meier.

Als de 95% BI bovengrens voor inferioriteit van de vernevelde-op-indicatie-groep < 10% is, wordt de nulhypothese van inferioriteit verworpen. Als aan het non-inferioriteitscriterium is voldaan, wordt superioriteit voor het primaire eindpunt, het aantal beademingsvrije dagen, getest.

Organisatie: Het onderzoek wordt uitgevoerd door FP, JB, MJS en SMvdH. SMvdH en FP zullen het project leiden. Ze bieden assistentie aan de deelnemende klinische locaties bij het beheer van onderzoeken, het bijhouden van gegevens en het beheer van gegevens. Lokale onderzoekers op elke locatie zullen randomisatie uitvoeren, toezicht houden op het verzamelen van gegevens en ervoor zorgen dat de goede klinische praktijk wordt nageleefd tijdens het onderzoek.