Эффективность рутинного распыления муколитиков и бронходилататоров при ИВЛ (Nebulae)

Подробное описание клинических испытаний.gov:

Дизайн: Это будет инициированное исследователем, многоцентровое, рандомизированное, контролируемое, параллельное двухгрупповое исследование не меньшей эффективности на интубированных и вентилируемых взрослых пациентах ОИТ. Всего будет включено 950 пациентов как минимум из шести участвующих центров. Последовательно интубированные и находящиеся на ИВЛ взрослые пациенты интенсивной терапии с ожидаемой продолжительностью вентиляции не менее 24 часов будут набраны при поступлении в ОИТ и начале ИВЛ.

Методы. Пациенты будут рандомизированы для получения либо «рутинного распыления», т. е. распыления муколитиков и бронходилататоров каждые 6 часов (т. е. 4 раза в день) в течение всей продолжительности вентиляции, либо «распыления только по строгим клиническим показаниям». , т. е. распыление муколитиков при появлении стойкой густой и вязкой мокроты, и только после того, как установлено активное увлажнение. Распыление бронходилататоров в случае возникновения бронхоспазма и только при подтверждении признаков и симптомов бронхоспазма (свистящее дыхание, повышение давления в дыхательных путях, увеличение сопротивления дыхательных путей, восходящая кривая мониторинга СО2 в дыхательных путях). Решение о начале распыления следует оценивать ежедневно. В случае исчезновения клинических показаний терапию следует прекратить.

Пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 к одной из обеих стратегий распыления в течение 24 часов после поступления в отделение интенсивной терапии и интубации и только в том случае, если информированное согласие будет подписано пациентом или законным представителем пациента. Рандомизация будет осуществляться с использованием специального защищенного паролем веб-сайта с шифрованием SSL. Последовательность рандомизации генерируется специальной компьютерной программой рандомизации с использованием случайных размеров блоков и стратифицируется по центрам. Из-за характера вмешательства ослепление лиц, осуществляющих уход, невозможно. Анализ данных будет проводиться вслепую для типа вмешательства.

Стандартный уход: стандартный уход предоставляется в соответствии с местными рекомендациями участвующих центров. Рекомендации по ИВЛ. Лечащим врачам рекомендуется использовать стратегии вентиляции с защитой легких, включая использование более низких дыхательных объемов (≤ 6 мл/кг расчетной массы тела) и/или более низкого давления в дыхательных путях (≤ 30 см H2O). Уровни положительного давления в конце выдоха (PEEP) и кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) титруют по парциальному давлению кислорода (PaO2), предпочтительно с использованием таблицы PEEP/FiO2. Если спонтанная вентиляция хорошо переносится, ее используют с этого момента и до окончания вентиляции. После этого проводят отлучение от вентиляции путем ступенчатого снижения уровня поддержки давлением. Будет проводиться ежедневная оценка готовности пациента к отлучению от груди.

Мониторинг: мониторинг безопасности пациентов и рассмотрение вопросов безопасности осуществляется назначенным независимым Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB). DSMB следит за этикой проведения исследования в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все (серьезные) нежелательные явления (СНЯ) будут собираться местными исследователями и отправляться назначенному менеджеру по СНЯ, который представляет события в DSMB для оценки.

Промежуточный анализ. Промежуточный анализ безопасности будет проведен после того, как первая треть (193) и две трети (388) исследуемой популяции соответственно будут включены и завершат последующее наблюдение по первичному исходу. Основное беспокойство вызывает возникновение инцидентов, связанных с трубкой, в группе, не получавшей небулайзер, развитие пневмонии, связанной с ИВЛ, в группе, получавшей небулайзер. Серьезные нежелательные явления (СНЯ), такие как смерть, вентилятор-ассоциированная пневмония, ОРДС, впервые возникшая желудочковая тахиаритмия с гемодинамической нестабильностью, требующая вмешательства, или окклюзия трубки, которые, возможно, связаны с исследуемым вмешательством, будут сравниваться.

Сбор данных: данные будут собираться при включении, ежедневно до 28-го дня после поступления в ОИТ и интубации и на 90-й день после поступления в ОИТ и интубации. Сбор данных будет выполняться исследователем, ослепленным для группы рандомизации, за исключением 90-го дня, если пациент выписан. В этом случае дальнейшее сопровождение будет осуществляться по телефону. Данные будут кодироваться идентификационным номером пациента (PIN), код которого будет храниться в безопасности на местных сайтах. Данные будут внесены местными следователями в электронную форму истории болезни (CRF) в Интернете.

Расчет размера выборки: расчет размера группы направлен на демонстрацию не меньшей эффективности. Когда размер выборки в каждой группе составляет 445 (всего 890 пациентов), односторонний критерий не меньшей эффективности (целевой показатель 0,05) для логарифмически преобразованных нормализованных данных имеет 80%-ную мощность для отклонения нулевой гипотезы о том, что количество аппаратов ИВЛ выходных дней (ЧРП) в группе вмешательства (распыление по строгим клиническим показаниям) уступает количеству ПВД в контрольной группе (рутинное распыление) с отрывом 10% и коэффициентом вариации 0,70, в пользу альтернативы гипотеза о том, что количество VFD в группе вмешательства не меньше. Выбор предела в 10% мотивирован тем, что мы считаем приемлемым с клинической точки зрения как максимально допустимое сокращение периода без ИВЛ для не меньшей эффективности. Клинически этот предел означает, что увеличение > 10% продолжительности ИВЛ приведет к сокращению числа дней без ИВЛ с > 12 часами (рассчитывается по средней продолжительности ИВЛ в 5 дней), что будет считаться недостаточным, если исходить из того, что данные будут проанализированы в логарифмической шкале с использованием t-теста для различий в средних значениях на уровне 5%. Чтобы учесть ожидаемый отсев примерно на 5%, число 475 (всего 950).

Поскольку это рандомизированное контролируемое исследование, мы ожидаем, что рандомизация в этой большой исследуемой популяции позволит в достаточной степени сбалансировать исходные характеристики. Однако, если возникает дисбаланс, будет использоваться и соответствующим образом корректироваться модель пропорционального риска Кокса.

Влияние распыления на первичный результат будет исследовано в заранее определенных подгруппах на основе метода увлажнения (активного или пассивного), различных типов небулайзеров и непрерывного распыления по сравнению с распылением, активируемым дыханием.

Переменные времени до события: представляющие интерес переменные времени до события (смертность, экстубация, трахеотомия, ВАП, ОРДС, окклюзия трубки) анализируются с использованием регрессии Кокса и визуализируются методом Каплана-Мейера.

Если верхняя граница 95% ДИ для неполноценности группы распыления по показаниям составляет < 10 %, нулевая гипотеза неполноценности отклоняется. Если критерий не меньшей эффективности удовлетворен, то будет проверено превосходство для первичной конечной точки, количества дней без ИВЛ.

Организация: Исследование проводят FP, JB, MJS и SMvdH. SMvdH и FP возглавят проект. Они оказывают помощь участвующим клиническим центрам в управлении испытаниями, ведении документации и управлении данными. Местные исследователи в каждом центре будут проводить рандомизацию, контролировать сбор данных и обеспечивать соблюдение надлежащей клинической практики во время исследования.