Efficacité de la nébulisation de routine des mucolytiques et des bronchodilatateurs pendant la ventilation mécanique (Nebulae)

Description détaillée essais cliniques.gov :

Conception : Il s'agira d'un essai de non-infériorité à deux groupes parallèles, multicentrique, randomisé, contrôlé, initié par l'investigateur chez des patients adultes intubés et ventilés en soins intensifs. Un total de 950 patients dans au moins six centres participants seront inclus. Des patients adultes consécutifs intubés et ventilés en soins intensifs avec une durée de ventilation prévue d'au moins 24 heures seront recrutés à l'admission aux soins intensifs et au début de la ventilation.

Méthodes : Les patients seront randomisés pour recevoir soit : une « nébulisation de routine », c'est-à-dire une nébulisation de mucolytiques et de bronchodilatateurs, administrée toutes les 6 heures (c'est-à-dire 4 fois par jour) pendant toute la durée de la ventilation, soit une « nébulisation sur des indications cliniques strictes uniquement ». , c'est-à-dire nébulisation de mucolytiques en cas d'apparition de crachats épais et tenaces persistants, et seulement après la mise en place d'une humidification active. Nébulisation de bronchodilatateurs en cas de survenue d'un bronchospasme et uniquement lorsque des signes et symptômes de bronchospasme (respiration sifflante, augmentation de la pression des voies respiratoires, augmentation de la résistance des voies respiratoires, courbe ascendante de la surveillance finale du CO2 courant) sont confirmés. La décision de commencer la nébulisation doit être évaluée quotidiennement. Si l'indication clinique n'existe plus, le traitement doit être arrêté.

Les patients seront assignés au hasard dans un rapport 1:1 à l'une des deux stratégies de nébulisation dans les 24 heures suivant l'admission et l'intubation en USI, et uniquement si le consentement éclairé est signé par le patient ou son représentant légal. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un site Web dédié, protégé par mot de passe et crypté SSL. La séquence de randomisation est générée par un logiciel de randomisation informatique dédié utilisant des tailles de blocs aléatoires et est stratifiée par centre. En raison de la nature de l'intervention, la mise en aveugle des soignants n'est pas possible. L'analyse des données sera effectuée en aveugle pour le type d'intervention.

Soins standard : les soins standard sont fournis conformément aux directives locales des centres participants. Recommandations faites pour la ventilation mécanique : Il est conseillé aux médecins traitants d'utiliser des stratégies de ventilation protectrice des poumons, y compris l'utilisation de volumes courants inférieurs (≤ 6 mL/kg de poids corporel prévu) et/ou de pressions des voies respiratoires inférieures (≤ 30 cmH2O). Les niveaux de pression positive en fin d'expiration (PEP) et d'oxygène inspiré (FiO2) sont titrés sur la pression partielle d'oxygène (PaO2), de préférence à l'aide d'un tableau PEP/FiO2. Si la ventilation spontanée est bien tolérée, elle est utilisée jusqu'à la fin de la ventilation. Par la suite, le sevrage de la ventilation est effectué en abaissant progressivement le niveau d'aide inspiratoire. Une évaluation quotidienne de l'état de préparation du patient au sevrage sera effectuée.

Surveillance : la surveillance de la sécurité des patients et l'examen des problèmes de sécurité sont effectués par un comité indépendant désigné de sécurité et de surveillance des données (DSMB). Le DSMB veille à l'éthique de la conduite de l'étude conformément à la Déclaration d'Helsinki. Tous les événements indésirables (graves) (SAE) seront collectés par les enquêteurs locaux et envoyés à un responsable SAE désigné, qui présentera les événements au DSMB pour évaluation.

Analyse intermédiaire : Une analyse intermédiaire de la sécurité sera effectuée après que le premier tiers (193) et les deux tiers (388) de la population étudiée, respectivement, auront été inclus et auront terminé le suivi du résultat principal. La principale préoccupation est la survenue d'incidents liés aux tubes dans le groupe non nébulisé, le développement d'une pneumonie associée à la ventilation dans le groupe nébulisé. Les événements indésirables graves (EIG) tels que le décès, la pneumonie associée à la ventilation, le SDRA, la tachyarythmie ventriculaire d'apparition récente avec instabilité hémodynamique pour laquelle une intervention est indiquée ou l'occlusion du tube qui sont éventuellement liés à l'intervention de l'étude seront comparés.

Collecte de données : les données seront collectées à l'inclusion, quotidiennement jusqu'au jour 28 après l'admission et l'intubation en USI et au jour 90 après l'admission et l'intubation en USI. La collecte des données sera effectuée par un investigateur en aveugle pour le groupe de randomisation, sauf au jour 90 si le patient est sorti. Dans ce cas, le suivi sera effectué par téléphone. Les données seront codées par un numéro d'identification du patient (PIN) dont le code sera conservé en lieu sûr sur les sites locaux. Les données seront transcrites par les enquêteurs locaux dans un formulaire électronique d'enregistrement de cas (CRF) basé sur Internet.

Calcul de la taille de l'échantillon : le calcul de la taille du groupe est axé sur la démonstration de la non-infériorité. Lorsque la taille de l'échantillon dans chaque groupe est de 445 (890 patients au total), un test de non-infériorité unilatéral (ciblé à 0,05) pour les données normalisées transformées en log a une puissance de 80 % pour rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle le nombre de ventilateurs- jours libres (VFD) dans le groupe d'intervention (nébulisation sur indication clinique stricte) est inférieur au nombre de VFD dans le groupe témoin (nébulisation de routine) d'une marge de 10 % et d'un coefficient de variation de 0,70, en faveur de l'alternative hypothèse que le nombre de VFD dans le groupe d'intervention est non inférieur. Le choix d'une marge de 10 % est motivé par ce que nous considérons acceptable d'un point de vue clinique comme la réduction maximale acceptable de la période sans ventilateur pour la non-infériorité. Cliniquement cette marge signifie qu'une augmentation de > 10 % de la durée de la ventilation mécanique réduira les jours sans ventilateur avec > 12 heures (calculées sur la durée moyenne de la ventilation mécanique de 5 jours) qui seront considérées comme inférieures, en supposant que les données seront analysés dans l'échelle logarithmique en utilisant le test t pour les différences de moyennes au niveau de 5 %. Pour tenir compte d'un abandon prévu d'environ 5 %, un nombre de 475 (950 au total).

Comme il s'agit d'un essai contrôlé randomisé, nous nous attendons à ce que la randomisation dans cette grande population d'étude équilibre suffisamment les caractéristiques de base. Cependant, si un déséquilibre se produit, un modèle de risque proportionnel de Cox sera utilisé et ajusté en conséquence.

L'effet de la nébulisation sur le critère de jugement principal sera étudié dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de la méthode d'humidification (active ou passive), des différents types de nébuliseurs et de la nébulisation actionnée en continu par rapport à la respiration.

Variables de temps jusqu'à l'événement : les variables d'intérêt concernant le temps jusqu'à l'événement (mortalité, extubation, trachéotomie, PAV, SDRA, occlusion du tube) sont analysées à l'aide de la régression de Cox et visualisées par Kaplan-Meier.

Si la limite supérieure de l'IC à 95 % pour l'infériorité du groupe nébulisé sur indication est < 10 %, l'hypothèse nulle d'infériorité est rejetée. Si le critère de non-infériorité est satisfait, alors la supériorité sur le critère principal, le nombre de jours sans ventilateur sera testée.

Organisation : L'étude est menée par FP, JB, MJS et SMvdH. SMvdH et FP dirigeront le projet. Ils fournissent une assistance aux sites cliniques participants dans la gestion des essais, la tenue des dossiers et la gestion des données. Les enquêteurs locaux de chaque site effectueront la randomisation, superviseront la collecte des données et assureront le respect des bonnes pratiques cliniques pendant l'essai.