Wirksamkeit der routinemäßigen Verneblung von Mukolytika und Bronchodilatatoren während der mechanischen Beatmung (Nebulae)

Ausführliche Beschreibung klinische Studien.gov:

Design: Dies wird eine vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie mit zwei parallelen Gruppen bei intubierten und beatmeten erwachsenen Intensivpatienten sein. Insgesamt werden 950 Patienten in mindestens sechs teilnehmenden Zentren eingeschlossen. Aufeinander folgende intubierte und beatmete erwachsene Intensivpatienten mit einer erwarteten Beatmungsdauer von mindestens 24 Stunden werden bei Aufnahme auf die Intensivstation und Beginn der Beatmung rekrutiert.

Methoden: Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder: „Routineverneblung“, d. h. Verneblung von Mukolytika und Bronchodilatatoren, verabreicht alle 6 Stunden (d. h. 4 Mal pro Tag) für die gesamte Dauer der Beatmung, oder „Verneblung nur bei strengen klinischen Indikationen“. , d.h. Verneblung von Mukolytika bei Auftreten von hartnäckigem und zähem Auswurf, und nur nach Einstellung einer aktiven Befeuchtung. Verneblung von Bronchodilatatoren im Falle des Auftretens von Bronchospasmus und nur dann, wenn Anzeichen und Symptome eines Bronchospasmus (pfeifendes Atmen, erhöhter Atemwegsdruck, zunehmender Atemwegswiderstand, ansteigende Kurve der de endtidalen CO2-Überwachung) bestätigt werden. Die Entscheidung, mit der Verneblung zu beginnen, sollte täglich überprüft werden. Falls die klinische Indikation nicht mehr besteht, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Die Patienten werden innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme auf der Intensivstation und der Intubation im Verhältnis 1:1 zufällig einer der beiden Verneblungsstrategien zugeteilt, und nur dann, wenn der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter eine Einverständniserklärung unterschrieben haben. Die Randomisierung erfolgt über eine dedizierte, passwortgeschützte, SSL-verschlüsselte Website. Die Randomisierungssequenz wird durch ein spezielles Computer-Randomisierungssoftwareprogramm unter Verwendung zufälliger Blockgrößen erzeugt und pro Zentrum geschichtet. Aufgrund der Art des Eingriffs ist eine Verblindung der Pflegekräfte nicht möglich. Die Datenanalyse erfolgt verblindet für die Art der Intervention.

Standardversorgung: Die Standardversorgung wird gemäß den lokalen Richtlinien der teilnehmenden Zentren bereitgestellt. Empfehlungen für die mechanische Beatmung: Den behandelnden Ärzten wird empfohlen, lungenschonende Beatmungsstrategien anzuwenden, einschließlich der Verwendung niedrigerer Tidalvolumina (≤ 6 ml/kg vorhergesagtes Körpergewicht) und/oder niedrigerer Atemwegsdrücke (≤ 30 cmH2O). Die Werte des positiven endexspiratorischen Drucks (PEEP) und des eingeatmeten Sauerstoffs (FiO2) werden auf den Sauerstoffpartialdruck (PaO2) titriert, vorzugsweise unter Verwendung einer PEEP/FiO2-Tabelle. Bei guter Verträglichkeit der Spontanatmung wird sie von da an bis zum Ende der Beatmung eingesetzt. Danach erfolgt die Entwöhnung von der Beatmung durch schrittweises Absenken des Druckunterstützungsniveaus. Es wird eine tägliche Beurteilung der Entwöhnungsbereitschaft des Patienten durchgeführt.

Überwachung: Die Überwachung der Patientensicherheit und die Überprüfung von Sicherheitsproblemen werden von einem designierten unabhängigen Data Safety and Monitoring Board (DSMB) durchgeführt. Das DSMB wacht über die Ethik der Durchführung der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki. Alle (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignisse (SAE) werden von den lokalen Ermittlern gesammelt und an einen designierten SAE-Manager gesendet, der die Ereignisse dem DSMB zur Bewertung vorlegt.

Zwischenanalyse: Eine Zwischenanalyse zur Sicherheit wird durchgeführt, nachdem das erste Drittel (193) bzw. zwei Drittel (388) der Studienpopulation eingeschlossen wurden und die Nachbeobachtung für den primären Endpunkt abgeschlossen haben. Die Hauptsorge gilt dem Auftreten von Tubus-bedingten Zwischenfällen in der nicht vernebelten Gruppe und der Entwicklung einer beatmungsassoziierten Pneumonie in der Vernebelungsgruppe. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) wie Tod, beatmungsassoziierte Pneumonie, ARDS, neu auftretende ventrikuläre Tachyarrhythmie mit hämodynamischer Instabilität, weshalb eine Intervention indiziert ist, oder Tubusverschluss, die möglicherweise mit der Studienintervention zusammenhängen, werden verglichen.

Datenerhebung: Die Daten werden bei der Aufnahme täglich bis zum 28. Tag nach Aufnahme auf der Intensivstation und Intubation und am 90. Tag nach Aufnahme auf der Intensivstation und Intubation erhoben. Die Datenerhebung wird von einem für die Randomisierungsgruppe verblindeten Prüfer durchgeführt, außer an Tag 90, wenn der Patient entlassen wird. In diesem Fall erfolgt eine telefonische Nachverfolgung. Die Daten werden durch eine Patientenidentifikationsnummer (PIN) codiert, deren Code an den örtlichen Standorten sicher aufbewahrt wird. Die Daten werden von lokalen Ermittlern in ein internetbasiertes elektronisches Fallaufzeichnungsformular (CRF) übertragen.

Berechnung der Stichprobengröße: Die Berechnung der Gruppengröße konzentriert sich auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit. Wenn die Stichprobengröße in jeder Gruppe 445 (insgesamt 890 Patienten) beträgt, hat ein einseitiger Nicht-Unterlegenheitstest (mit einem Zielwert von 0,05) für logarithmisch transformierte normalisierte Daten eine Aussagekraft von 80 %, um die Nullhypothese zurückzuweisen, dass die Anzahl der Beatmungs- freien Tage (VFDs) in der Interventionsgruppe (Verneblung bei strenger klinischer Indikation) um 10 % und einem Variationskoeffizienten von 0,70 zugunsten der Alternative der Anzahl der VFDs in der Kontrollgruppe (Routineverneblung) unterlegen ist Hypothese, dass die Anzahl der VFDs in der Interventionsgruppe nicht unterlegen ist. Die Entscheidung für eine Spanne von 10 % ist motiviert durch das, was wir aus klinischer Sicht als maximal akzeptable Reduzierung der beatmungsfreien Zeit für Nichtunterlegenheit für akzeptabel halten. Klinisch bedeutet diese Spanne, dass eine Verlängerung der Dauer der mechanischen Beatmung um > 10 % die beatmungsfreien Tage um > 12 Stunden (berechnet über die mittlere Dauer der mechanischen Beatmung von 5 Tagen) verkürzt, was unter der Annahme, dass die Daten vorliegen, als unterlegen angesehen wird werden in der logarithmischen Skala unter Verwendung des t-Tests auf Mittelwertunterschiede auf dem 5%-Niveau analysiert. Um einen erwarteten Abfall von ungefähr 5 % zu berücksichtigen, eine Anzahl von 475 (insgesamt 950).

Da es sich um eine randomisierte kontrollierte Studie handelt, erwarten wir, dass die Randomisierung in dieser großen Studienpopulation die Baseline-Charakteristika ausreichend ausgleichen wird. Wenn jedoch ein Ungleichgewicht auftritt, wird ein Cox-Proportional-Hazard-Modell verwendet und entsprechend angepasst.

Die Wirkung der Verneblung auf das primäre Ergebnis wird in vorab festgelegten Untergruppen basierend auf der Befeuchtungsmethode (aktiv oder passiv), verschiedenen Verneblertypen und kontinuierlicher versus atemgesteuerter Verneblung untersucht.

Time-to-Event-Variablen: Time-to-Event-Variablen von Interesse (Mortalität, Extubation, Tracheotomie, VAP, ARDS, Tubusverschluss) werden mit Cox-Regression analysiert und von Kaplan-Meier visualisiert.

Wenn die 95-%-KI-Obergrenze für die Unterlegenheit der Gruppe mit Indikationsvernebelung < 10 % ist, wird die Nullhypothese der Unterlegenheit zurückgewiesen. Wenn das Nicht-Unterlegenheitskriterium erfüllt ist, wird die Überlegenheit für den primären Endpunkt, die Anzahl der beatmungsfreien Tage, getestet.

Organisation: Die Studie wird von FP, JB, MJS und SMvdH durchgeführt. SMvdH und FP werden das Projekt leiten. Sie unterstützen die teilnehmenden klinischen Zentren beim Studienmanagement, bei der Führung von Aufzeichnungen und beim Datenmanagement. Lokale Prüfärzte an jedem Standort führen die Randomisierung durch, überwachen die Datenerfassung und stellen die Einhaltung der Guten Klinischen Praxis während der Studie sicher.