Eficacia de la nebulización rutinaria de mucolíticos y broncodilatadores durante la ventilación mecánica (Nebulae)

Descripción detallada Clinical Trials.gov:

Diseño: Este será un ensayo de no inferioridad, multicéntrico, aleatorizado, controlado, paralelo, de dos grupos, iniciado por el investigador, en pacientes adultos de UCI intubados y ventilados. Se incluirán un total de 950 pacientes en al menos seis centros participantes. Se reclutarán pacientes adultos consecutivos de cuidados intensivos intubados y ventilados con una duración prevista de la ventilación de un mínimo de 24 horas en el momento del ingreso en la UCI y el inicio de la ventilación.

Métodos: Los pacientes serán aleatorizados para recibir: 'nebulización de rutina', es decir, nebulización de mucolíticos y broncodilatadores, administrados cada 6 horas (es decir, 4 veces al día) durante la duración completa de la ventilación, o 'nebulización solo con indicaciones clínicas estrictas' , es decir, nebulización de mucolíticos en caso de aparición de esputo espeso y tenaz persistente, y solo después de establecer la humidificación activa. Nebulización de broncodilatadores en caso de aparición de broncoespasmo y solo cuando se confirmen signos y síntomas de broncoespasmo (sibilancias, aumento de la presión en las vías respiratorias, aumento de la resistencia en las vías respiratorias, pendiente ascendente de la curva final de monitorización del CO2 corriente). La decisión de iniciar la nebulización debe evaluarse diariamente. En caso de que la indicación clínica ya no exista, la terapia debe suspenderse.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a una de ambas estrategias de nebulización dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en la UCI y la intubación, y solo si el paciente o su representante legal firman el consentimiento informado. La aleatorización se realizará utilizando un sitio web dedicado, protegido con contraseña y cifrado con SSL. La secuencia de aleatorización se genera mediante un programa de software de aleatorización de computadora dedicado que utiliza tamaños de bloques aleatorios y se estratifica por centro. Debido a la naturaleza de la intervención, no es posible el cegamiento de los cuidadores. El análisis de datos se realizará a ciegas para el tipo de intervención.

Atención estándar: la atención estándar se brinda siguiendo las pautas locales de los centros participantes. Recomendaciones hechas para la ventilación mecánica: Se aconseja a los médicos tratantes que utilicen estrategias de ventilación con protección pulmonar, incluido el uso de volúmenes corrientes más bajos (≤ 6 ml/kg de peso corporal previsto) y/o presiones más bajas en las vías respiratorias (≤ 30 cmH2O). Los niveles de presión positiva al final de la espiración (PEEP) y oxígeno inspirado (FiO2) se titulan en función de la presión parcial de oxígeno (PaO2), preferiblemente usando una tabla de PEEP/FiO2. Si la ventilación espontánea es bien tolerada, se utiliza desde entonces hasta el final de la ventilación. A partir de entonces, el destete de la ventilación se realiza mediante la reducción gradual del nivel de soporte de presión. Se realizará una evaluación diaria de la preparación del paciente para el destete.

Supervisión: la supervisión de la seguridad del paciente y la revisión de los problemas de seguridad son realizadas por una Junta de Supervisión y Seguridad de Datos (DSMB) independiente designada. El DSMB vela por la ética de la realización del estudio de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Los investigadores locales recopilarán todos los eventos adversos (graves) (SAE) y los enviarán a un administrador de SAE designado, quien presentará los eventos al DSMB para su evaluación.

Análisis intermedio: se realizará un análisis intermedio de seguridad después de que se incluyan el primer tercio (193) y los dos tercios (388) de la población del estudio, respectivamente, y hayan completado el seguimiento para el resultado primario. La principal preocupación es la aparición de incidentes relacionados con el tubo en el grupo no nebulizado, el desarrollo de neumonía asociada al ventilador en el grupo de nebulización. Se compararán los eventos adversos graves (SAEs) como muerte, neumonía asociada al ventilador, ARDS, taquiarritmia ventricular de nueva aparición con inestabilidad hemodinámica por lo que se indica una intervención u oclusión del tubo que posiblemente estén relacionados con la intervención del estudio.

Recopilación de datos: Los datos se recopilarán en el momento de la inclusión, diariamente hasta el día 28 después del ingreso en la UCI y la intubación y en el día 90 después del ingreso en la UCI y la intubación. La recopilación de datos la realizará un investigador cegado para el grupo de aleatorización, excepto el día 90 si el paciente es dado de alta. En ese caso, el seguimiento se realizará por teléfono. Los datos serán codificados por un número de identificación del paciente (PIN) cuyo código se mantendrá seguro en los sitios locales. Los datos serán transcritos por investigadores locales en un formulario electrónico de registro de casos (CRF) basado en Internet.

Cálculo del tamaño de la muestra: el cálculo del tamaño del grupo se centra en demostrar la no inferioridad. Cuando el tamaño de la muestra en cada grupo es 445 (890 pacientes en total), una prueba de no inferioridad unilateral (dirigida a 0,05) para datos normalizados transformados logarítmicamente tiene un poder del 80 % para rechazar la hipótesis nula de que el número de ventiladores- días libres (VFD) en el grupo de intervención (nebulización por indicación clínica estricta) es inferior al número de VFD en el grupo control (nebulización de rutina) por un margen del 10% y un coeficiente de variación de 0,70, a favor de la alternativa hipótesis de que el número de VFD en el grupo de intervención no es inferior. La elección de un margen del 10% está motivada por lo que consideramos aceptable desde el punto de vista clínico como la reducción máxima aceptable del período sin ventilador por no inferioridad. Clínicamente este margen significa que un aumento de > 10% en la duración de la ventilación mecánica reducirá los días sin ventilador con > 12 horas (calculados sobre la duración media de la ventilación mecánica de 5 días) que se considerarán inferiores, asumiendo que los datos se analizará en la escala logarítmica utilizando la prueba t para las diferencias de medias al nivel del 5%. Para permitir una caída anticipada de aproximadamente el 5%, un número de 475 (950 en total).

Como se trata de un ensayo controlado aleatorizado, esperamos que la aleatorización en esta gran población de estudio equilibre suficientemente las características iniciales. Sin embargo, si se produce un desequilibrio, se utilizará un modelo de riesgos proporcionales de Cox y se ajustará en consecuencia.

El efecto de la nebulización sobre el resultado primario se investigará en subgrupos preespecificados según el método de humidificación (activo o pasivo), diferentes tipos de nebulizadores y nebulización continua versus activada por la respiración.

Variables de tiempo hasta el evento: las variables de interés del tiempo hasta el evento (mortalidad, extubación, traqueotomía, VAP, ARDS, oclusión del tubo) se analizan mediante la regresión de Cox y se visualizan mediante Kaplan-Meier.

Si el límite superior del IC del 95 % para la inferioridad del grupo nebulizado según indicación es < 10 %, se rechaza la hipótesis nula de inferioridad. Si se cumple el criterio de no inferioridad, entonces se probará la superioridad para el criterio principal de valoración, el número de días sin ventilador.

Organización: El estudio es realizado por FP, JB, MJS y SMvdH. SMvdH y FP liderarán el proyecto. Brindan asistencia a los sitios clínicos participantes en la gestión de ensayos, el mantenimiento de registros y la gestión de datos. Los investigadores locales en cada sitio realizarán la aleatorización, supervisarán la recopilación de datos y garantizarán el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas durante el ensayo.