Effektiviteten af ​​rutinemæssig forstøvning af mucolytika og bronkodilatatorer under mekanisk ventilation (Nebulae)

Detaljeret beskrivelse clinical trials.gov:

Design: Dette vil være et investigator-initieret, multicenter, randomiseret, kontrolleret, parallel to-gruppe, non-inferiority-forsøg i intuberede og ventilerede voksne ICU-patienter. I alt vil 950 patienter i mindst seks deltagende centre blive inkluderet. Konsekutive intuberede og ventilerede voksne intensivpatienter med en forventet ventilationsvarighed på minimum 24 timer vil blive rekrutteret ved intensivafdelingens indlæggelse og påbegyndelse af ventilationen.

Metoder: Patienter vil blive randomiseret til at modtage enten: "rutinemæssig forstøvning", dvs. forstøvning af mucolytika og bronkodilatatorer, administreret hver 6. time (dvs. 4 gange om dagen) i hele ventilationsperioden, eller "forstøvning kun på strenge kliniske indikationer" , dvs. forstøvning af mucolytika i tilfælde af forekomst af vedvarende tykt og sejt sputum, og først efter aktiv befugtning er indstillet. Forstøvning af bronkodilatatorer i tilfælde af forekomst af bronkospasme og kun når tegn og symptomer på bronkospasme (hvæsen, øget luftvejstryk, øget luftvejsmodstand, opadgående kurve for endetidal CO2-monitorering) bekræftes. Beslutningen om at starte forstøvning bør evalueres dagligt. Hvis den kliniske indikation ikke længere eksisterer, skal behandlingen stoppes.

Patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til en af ​​begge forstøvningsstrategier inden for 24 timer efter ICU-indlæggelse og intubation, og kun hvis informeret samtykke er underskrevet af patienten eller patientens juridiske repræsentant. Randomisering vil blive udført ved hjælp af en dedikeret, adgangskodebeskyttet, SSL-krypteret hjemmeside. Randomiseringssekvensen genereres af et dedikeret computerrandomiseringsprogram, der bruger tilfældige blokstørrelser og er stratificeret pr. center. På grund af interventionens karakter er det ikke muligt at blænde plejepersonalet. Dataanalyse vil blive udført blindt for typen af ​​intervention.

Standardpleje: Standardpleje ydes efter lokale retningslinjer fra de deltagende centre. Anbefalinger til mekanisk ventilation: Behandlende læger rådes til at bruge lungebeskyttende ventilationsstrategier, herunder brug af lavere tidalvolumener (≤ 6 mL/kg forudsagt kropsvægt) og/eller lavere luftvejstryk (≤ 30 cmH2O). Niveauer af positivt slutekspiratorisk tryk (PEEP) og indåndet oxygen (FiO2) titreres på partialtryk af oxygen (PaO2), fortrinsvis ved hjælp af en PEEP/FiO2-tabel. Hvis spontan ventilation tolereres godt, bruges den fra da til slutningen af ​​ventilationen. Derefter udføres fravænning fra ventilation ved trinvis sænkning af trykstøtteniveau. Der vil blive foretaget daglig vurdering af patientens fravænningsberedskab.

Overvågning: overvågning af patientsikkerhed og gennemgang af sikkerhedsspørgsmål udføres af et udpeget uafhængigt datasikkerheds- og overvågningsråd (DSMB). DSMB holder øje med etikken i at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Alle (alvorlige) uønskede hændelser (SAE) vil blive indsamlet af de lokale efterforskere og sendt til en udpeget SAE-manager, som præsenterer hændelserne for DSMB til evaluering.

Interimanalyse: En interimanalyse for sikkerhed vil blive udført, efter at henholdsvis den første en tredjedel (193) og to tredjedele (388) af undersøgelsespopulationen er inkluderet og har gennemført opfølgning for det primære resultat. Den største bekymring er forekomsten af ​​rørrelaterede hændelser i den ikke-forstøvede gruppe, udvikling af ventilatorassocieret lungebetændelse i forstøvergruppen. Alvorlige uønskede hændelser (SAE'er) såsom død, ventilatorassocieret lungebetændelse, ARDS, nyopstået ventrikulær takyarytmi med hæmodynamisk ustabilitet, hvorfor en intervention er indiceret eller rørokklusion, der muligvis er relateret til undersøgelsesintervention, vil blive sammenlignet.

Dataindsamling: Data vil blive indsamlet ved inklusion, dagligt til dag 28 efter både ICU-indlæggelse og intubation og på dag 90 efter både ICU-indlæggelse og intubation. Dataindsamling vil blive udført af en investigator, der er blindet for randomiseringsgruppen, undtagen på dag 90, hvis patienten udskrives. I så fald vil der blive foretaget opfølgning telefonisk. Data vil blive kodet af et patientidentifikationsnummer (PIN), hvoraf koden opbevares sikkert på de lokale steder. Dataene vil blive transskriberet af lokale efterforskere til en internetbaseret elektronisk sagsjournal (CRF).

Prøvestørrelsesberegning: Gruppestørrelsesberegning er fokuseret på at demonstrere ikke-mindreværd. Når stikprøvestørrelsen i hver gruppe er 445 (890 patienter i alt), har en ensidig non-inferioritetstest (målrettet til 0,05) for log-transformerede normaliserede data 80 % magt til at afvise nulhypotesen om, at antallet af ventilator- fridage (VFD'er) i interventionsgruppen (forstøvning på streng klinisk indikation) er ringere end antallet af VFD'er i kontrolgruppen (rutineforstøvning) med en margin på 10 % og en variationskoefficient på 0,70 til fordel for alternativet hypotese om, at antallet af VFD'er i interventionsgruppen er non-inferior. Valget om en margin på 10 % er motiveret af, hvad vi anser for acceptabelt fra et klinisk synspunkt som den maksimalt acceptable reduktion af den ventilatorfri periode for non-inferioritet. Klinisk betyder denne margin, at en stigning på > 10 % i varigheden af ​​mekanisk ventilation vil reducere de ventilatorfrie dage med > 12 timer (beregnet over den gennemsnitlige varighed af mekanisk ventilation på 5 dage), hvilket vil blive betragtet som ringere, forudsat at dataene vil blive analyseret i log skalaen ved hjælp af t-test for forskelle i middelværdier på 5 % niveau. For at tillade et forventet fald på ca. 5 %, et antal på 475 (950 i alt).

Da dette er et randomiseret kontrolleret forsøg, forventer vi, at randomisering i denne store undersøgelsespopulation vil balancere baseline-karakteristikaene tilstrækkeligt. Men hvis der opstår ubalance, vil en Cox proportional hazard model blive brugt og justeret i overensstemmelse hermed.

Effekten af ​​forstøver på det primære resultat vil blive undersøgt i præspecificerede undergrupper baseret på befugtningsmetode (aktiv eller passiv), forskellige typer forstøvere og kontinuerlig versus åndedrætsaktiveret forstøver.

Tid til hændelse variabler: Tid til hændelse variabler af interesse (dødelighed, ekstubation, tracheotomi, VAP, ARDS, rørokklusion) analyseres ved hjælp af Cox-regression og visualiseres af Kaplan-Meier.

Hvis den øvre grænse på 95 % CI for inferioritet af gruppen forstøvet ved indikation er < 10 %, forkastes nulhypotesen om inferioritet. Hvis non-inferioritetskriteriet er opfyldt, testes overlegenhed for det primære endepunkt, antallet af ventilatorfri dage.

Organisation: Undersøgelsen udføres af FP, JB, MJS og SMvdH. SMvdH og FP skal lede projektet. De yder assistance til de deltagende kliniske steder i forsøgsstyring, registrering og datahåndtering. Lokale efterforskere på hvert sted vil udføre randomisering, overvåge dataindsamling og sikre overholdelse af god klinisk praksis under forsøget.