应用 Stewart-Fencl 方法评估先兆子痫妇女代谢酸碱异常

评估先兆子痫患者酸/碱失衡的研究很少，也缺乏对其进行彻底评估的工具。 代谢性酸中毒的检测已被提议作为严重疾病状态的诊断标准 8、11，但是其他研究完全拒绝先兆子痫中存在任何代谢性酸碱失调 10。 这一争议的一个原因可能在于没有研究进行全面的酸碱分析。 一些人测量血浆 pH、HCO3 和 BE8，而其他 11 人只关注 AG1 或 AG 和 HCO32，10 人。 只有一项研究纠正了低白蛋白 1 的 AG，没有研究关注自变量。 虽然一些引用的报告是基于回顾性图表审查，没有区分轻度和重度疾病状态 1、2，但少数可用的前瞻性研究样本量较小，包括总共 311 或 98 名患有严重先兆子痫的女性。 如上所述，使用传统方法来描述氢离子浓度和 HCO3 的变化是完全合法的。 Henderson-Hasselbach 方程确实很好地区分了呼吸和代谢酸碱变化。 然而，它无法量化代谢原因 15。 SBE 量化体内代谢酸碱状态的净变化，但没有告诉我们机制 16。 AG 不足以检测未测量的阴离子 17、18，但在针对低白蛋白进行校正后，它无法检测所有未测量的阳离子 16。

血管内容量减少以及电解质和白蛋白紊乱是先兆子痫 1, 2 的常见表现，并且在过去十年中这种紊乱对酸碱稳态的影响已得到越来越多的认可 3, 19。 血清白蛋白减少对血浆有碱化作用，导致低白蛋白血症性碱中毒。 此外，体积、钠和氯体内平衡的紊乱，以及无法测量的阴离子的积累，是先兆子痫的常见表现 7，并可能导致多种酸碱失调。 低钠血症或高氯血症的存在对血液 pH 具有酸化作用，而高钠血症或低氯血症会导致碱中毒。 未测量的阴离子（如乳酸或尿酸）的积累将导致酸血症，如果不以其他方式补偿 3, 20。

我们假设，通过综合分析，可能会在先兆子痫患者中发现具有临床意义和复杂的代谢紊乱，这可能会影响他们的护理计划。 据我们所知，这将是 Stewart-Fencl 方法首次用于确定先兆子痫酸碱状态的原因，该方法考虑了在该患者群体中观察到的多种可能相反的电化学干扰。

具体目标

目标 1：流行率

主要目的是描述三个时间点先兆子痫孕妇酸碱失调的患病率：

1. 在诊断为轻度先兆子痫时，
2. 在进展为严重的先兆子痫时，和
3. 在交货时。 没有先兆子痫的孕妇将被用作 (a) 和 (b) 的比较组，以测试先兆子痫的酸碱失调患病率是否高于没有先兆子痫的妊娠。

目标 2：酸碱状态随时间的变化该目标是描述和测试从轻度先兆子痫进展到重度先兆子痫以及从初始诊断到分娩的女性酸碱失调患病率在三个时间点的变化在先兆子痫仍然轻微的妇女中。

目标 3：酸碱作为临床预测因子 该目标将测试诊断轻度先兆子痫时的酸碱变量是否可以预测哪些女性会发展为重度先兆子痫和/或需要紧急分娩。

意义（注-包括与转化健康科学相关的意义）

先兆子痫使 2-8% 的妊娠并发，并且是全球胎儿和孕产妇发病率/死亡率的主要原因5、21、22。

先兆子痫的唯一治疗方法是分娩。 然而，特别是远离足月，延迟分娩以允许胎儿在子宫内继续生长和茁壮成长的前提是期待管理试图实现的一个重要部分。 时至今日，平衡及时分娩（无疑对母亲有利）和让胎儿留在子宫内的好处（尽管如果胎盘功能不全严重且内皮功能障碍严重，婴儿分娩可能会更好）之间的平衡至今仍是一个挑战。 不幸的是，没有严格的标准（血液动力学、代谢或其他）或任何预测模型可以指导产科医生决定进行及时分娩或允许审慎的期待管理。 因此，管理主要由基于专家意见的指南指导，这些指南不能准确预测孕产妇不良事件 23、24。 最近公布的大型临床试验结果的完整 PIERS 模型考虑了胎龄、胸痛或呼吸困难、氧饱和度、血小板计数、血清肌酐水平和天冬氨酸转氨酶浓度，以 75% 的灵敏度和特异性为 87%25。 然而，对于这些预测因素中的大多数，在研究的前 48 小时内记录的最差值用于预测同一 48 小时时间范围内的并发症 26。 在实践中，仍然需要一个完全基于入院时可用信息的模型。 拟议的 Stewart 方法评估的数据将增加对该疾病的生理学理解，在入院时很容易获得，并可能发现不良母体和围产期事件的新预测因子。

研究方法

在这项前瞻性病例对照研究中，将招募先前被诊断患有美国高血压协会 27 定义的轻度先兆子痫的血压正常的女性。 将收集患有先兆子痫和健康对照的女性的血样，并测量血浆 pH、HCO3- 和 BE。 根据 Stewart-Fencl 方法，这些参数是以下四个因素 12、28 的因变量：

• 强阳离子和阴离子浓度的差异，或“强离子差异”(SID)
• pCO2
• 弱酸的浓度，主要是白蛋白和磷酸盐 (Atot)
• 存在其他酸，即所谓的未测量阴离子 (UMA) 或强离子组 (SIG)

基于该概念，BE 可以定义为：

(A) 血浆稀释/浓度（=Na+-浓度的变化，(BENa+)） (B) 氯化物浓度的变化 (BECl-) (C) 白蛋白浓度的变化 (BEAlb) (D) 乳酸 (BELac) 的变化 ( E) 未测量阴离子的变化 (BEUMA)。 BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

每个组件都将按照 Gilfix 等人 17 的描述进行识别和量化。 （详细解释见本申请附录）。

统计分析 由于该初步研究的描述性和探索性，将不对多重比较进行控制。 本研究的任何结果都将被解释为假设生成，以证明更大规模的进一步研究是合理的。

目标 1：患病率 主要目标是描述先兆子痫孕妇在三个时间点酸碱失调的患病率：(a) 轻度先兆子痫诊断时，(b) 进展时严重的先兆子痫，和 (c) 在分娩时，与没有先兆子痫的孕妇相比。

对于每个 BE 测量值，异常将定义为不同于 +/-2mEq/l 或更多。 如果任何一项 BE 测量值异常，则该女性将被归类为患有酸碱平衡失调。 描述性显示（表格和/或条形图）将用于描述在（a）至（b）中的每一个和对照女性中患有酸紊乱的女性的百分比。 此外，我们将描述这些病例中有多少具有抵消障碍，因此总 BE 是正常的，即它们不会被传统方法识别出来。 进一步的显示将分别描述 5 个组件中每个组件异常值的普遍性。 此外，我们将探索 5 个 BE 组件中每个组件的显示方式和 SD 的实用性。

在 (a) 和 (b) 的每个时间点，逻辑回归将用于测试先兆子痫与对照组酸碱失调患病率的差异，同时控制胎龄作为协变量。 线性回归将用于测试先兆子痫和对照之间每个 BE 成分的平均值的差异，控制孕龄。

目标 2：酸碱状态随时间的变化该目标是描述和测试从轻度先兆子痫进展到重度先兆子痫以及从初始诊断到分娩的女性酸碱失调患病率在三个时间点的变化在先兆子痫仍然轻微的妇女中。

二元结果数据的混合模型，例如使用 Stata 中的 xtlogit，将用于测试流行率随时间的变化。 进一步的分析将使用混合模型来获得连续结果，以测试各个 BE 分数随时间变化的平均值。

目标 3：酸碱作为临床预测因子 该目标将测试诊断轻度先兆子痫时的酸碱变量是否可以预测哪些女性会发展为重度先兆子痫和/或需要紧急分娩。 卡方检验可用于检验在诊断为轻度先兆子痫时，发展为严重先兆子痫的女性比例在酸碱异常与正常女性中是否不同。 进一步的分析将使用逻辑回归分析来测试 5 个 BE 组件是否预测进展的概率。 还将评估潜在的混杂变量，例如用于控制症状或疾病严重程度的药物（例如呋塞米），以确定控制这些变量是否会改变酸碱变量与进展风险的关联。

我们将进一步探索各种新生儿和产妇结局变量，以寻找与酸碱预测因子的可能关联。 请在修订申请的附录中找到详细描述的次要结果变量。 请查明变量是分类变量还是连续变量。

• 样本量

样本量基于对重度先兆子痫妇女的 25 对动脉和静脉血液样本的初步观察，平均静脉 BE(Alb) = + 4.4 (± 0.75) mEq/l。 考虑到 1.0 的功效和 0.05 的 alpha，每组需要 25 名女性的样本量才能显示病例组和对照组之间 20% 的 BE(Alb) 差异。