Evaluatie van metabole zuur-base-afwijkingen bij pre-eclamptische vrouwen die de Stewart-Fencl-benadering toepassen

Studies die zuur/base-onevenwichtigheden evalueren, zijn schaars in pre-eclampsie, en hulpmiddelen om ze grondig te evalueren ontbreken. De detectie van metabole acidose is voorgesteld als een diagnostisch criterium voor een ernstige ziektetoestand8, 11, maar andere studies wijzen de aanwezigheid van een metabole zuur-base-stoornis bij pre-eclampsie volledig af10. Een reden voor deze controverse kan liggen in het feit dat geen enkele studie een volledige uitgebreide zuur-base-analyse heeft uitgevoerd. Terwijl sommigen plasma-pH, HCO3 en BE8 maten, concentreerden 11 anderen zich op AG1 of AG en HCO32, 10 alleen. Slechts één studie corrigeerde de AG voor laag albumine1, en geen enkele studie richtte zich op onafhankelijke variabelen. Hoewel sommige van de geciteerde rapporten gebaseerd waren op retrospectieve beoordeling van de grafieken zonder onderscheid te maken tussen milde en ernstige ziektetoestand1, 2, hadden de weinige beschikbare prospectieve studies een kleine steekproefomvang, waaronder een totaal aantal van 311 of 98 vrouwen met ernstige pre-eclampsie. Zoals hierboven aangegeven, is het volkomen legitiem om de traditionele benadering te gebruiken om veranderingen in waterstofionenconcentratie en HCO3 te beschrijven. De Henderson-Hasselbach-vergelijking maakt een goed onderscheid tussen respiratoire en metabole zuur-baseveranderingen. Het is echter niet in staat om metabole oorzaken te kwantificeren15. SBE kwantificeert de netto verandering in de metabole zuur-base-status in vivo, maar vertelt ons niets over mechanismen16. De AG is onvoldoende om niet-gemeten anionen te detecteren17, 18, maar na correctie voor laag albumine detecteert het niet alle niet-gemeten kationen16.

Intravasculaire volumedepletie en stoornissen van elektrolyten en albumine zijn veelvoorkomende bevindingen bij pre-eclampsie1, 2 en de invloed van dergelijke stoornissen op de zuur-base-homeostase wordt de laatste tien jaar steeds meer erkend3, 19. Een verlaagd serumalbumine heeft een alkaliserend effect op het plasma, resulterend in hypoalbuminemische alkalose. Bovendien zijn stoornissen in volume, natrium- en chloridehomeostase, evenals de accumulatie van niet-gemeten anionen, veelvoorkomende bevindingen bij pre-eclampsie7 en kunnen leiden tot meerdere zuur-base-stoornissen. De aanwezigheid van hyponatriëmie of hyperchloremie heeft een verzurend effect op de pH van het bloed, terwijl hypernatriëmie of hypochloremie leiden tot alkalose. De accumulatie van ongemeten anionen, zoals lactaat of urinezuur, zal leiden tot acidemie, indien niet anderszins gecompenseerd3, 20.

Onze hypothese is dat met uitgebreide analyse klinisch significante en complexe metabole stoornissen kunnen worden ontdekt bij pre-eclampsiepatiënten die mogelijk van invloed zijn op hun zorgplan. Voor zover wij weten, zal dit de eerste keer zijn dat de Stewart-Fencl-methodologie zal worden gebruikt om de oorzaken van de zuur-basestatus bij pre-eclampsie te bepalen, waarbij rekening wordt gehouden met de meerdere, mogelijk tegengestelde, elektrochemische stoornissen die in deze patiëntenpopulatie worden waargenomen.

Specifieke doelen

Doel 1: Prevalentie

Het primaire doel is een beschrijving van de prevalentie van zuur-base-stoornissen bij zwangere vrouwen met pre-eclampsie op drie tijdstippen:

1. op het moment van diagnose met milde pre-eclampsie,
2. op het moment van progressie naar ernstige pre-eclampsie, en
3. op het moment van levering. Zwangere vrouwen zonder pre-eclampsie zullen worden gebruikt als vergelijkingsgroep voor (a) en (b) om te testen of de prevalentie van zuur-base-stoornissen hoger is bij pre-eclampsie dan bij zwangerschap zonder pre-eclampsie.

Doel 2: Veranderingen in de zuur-base-status in de loop van de tijd Dit doel is het beschrijven en testen van veranderingen over drie tijdspunten in de prevalentie van zuur-base-stoornissen bij vrouwen die evolueren van milde naar ernstige pre-eclampsie, en de verandering van de eerste diagnose tot de bevalling bij vrouwen bij wie de pre-eclampsie mild blijft.

Doel 3: Zuur-base als klinische voorspeller Dit doel zal testen of zuur-base-variabelen op het moment van diagnose met milde pre-eclampsie voorspellen welke vrouwen zullen evolueren naar ernstige pre-eclampsie en/of een spoedbevalling nodig hebben.

Betekenis (Let op - voeg significantie toe in relatie tot translationele gezondheidswetenschap)

Pre-eclampsie compliceert 2-8% van de zwangerschappen en levert wereldwijd een belangrijke bijdrage aan foetale en maternale morbiditeit/mortaliteit5, 21, 22.

De enige remedie voor pre-eclampsie is bevalling. Echter, vooral ver verwijderd van de termijn, is het uitgangspunt dat het uitstellen van de bevalling om de foetus in staat te stellen te blijven groeien en bloeien in de baarmoeder, een groot deel is van wat het aanstaande management probeert te bereiken. De uitdaging blijft tot op de dag van vandaag om de voordelen van een snelle bevalling (onmiskenbaar ten voordele van de moeder) in evenwicht te brengen met het toestaan ​​van de foetus om in de baarmoeder te blijven (hoewel als de placenta-insufficiëntie ernstig is en de endotheliale disfunctie kritiek is, de baby misschien beter af is). Helaas zijn er geen strikte criteria (hemodynamisch, metabolisch of andere) of enig voorspellend model dat verloskundigen kan leiden bij de beslissing om door te gaan met een snelle bevalling of om een ​​voorzichtig afwachtend beleid toe te staan. Daarom wordt het management meestal geleid door op de mening van deskundigen gebaseerde richtlijnen, die ongunstige maternale gebeurtenissen niet nauwkeurig voorspellen23, 24. Het fullPIERS-model, onlangs gepubliceerde resultaten van een groot klinisch onderzoek, houdt rekening met de zwangerschapsduur, pijn op de borst of kortademigheid, zuurstofverzadiging, het aantal bloedplaatjes, serumcreatininespiegels en aspartaattransaminaseconcentraties om ongunstige maternale uitkomsten te voorspellen met een gevoeligheid van 75% en een specificiteit van 87%25. Voor de meeste van deze voorspellers werden echter de slechtste waarden die tijdens de eerste 48 uur van het onderzoek werden geregistreerd, gebruikt om complicaties binnen hetzelfde tijdsbestek van 48 uur te voorspellen 26. In de praktijk is nog steeds behoefte aan een model dat uitsluitend is gebaseerd op bij opname beschikbare informatie. De gegevens geëvalueerd door de voorgestelde Stewart-methode zouden bijdragen aan het fysiologische begrip van de ziekte, zouden gemakkelijk te verkrijgen zijn bij opname en zouden mogelijk nieuwe voorspellers kunnen ontdekken voor ongunstige maternale en perinatale gebeurtenissen.

Onderzoeksaanpak

In deze prospectieve case-control studie zullen eerder normotensieve vrouwen met de diagnose milde pre-eclampsie, zoals gedefinieerd door de American Association of Hypertension 27, worden ingeschreven. Bloedmonsters van vrouwen met pre-eclampsie en gezonde controles zullen worden verzameld, en plasma-pH, HCO3- en BE zullen worden gemeten. Volgens de Stewart-Fencl-methodiek zijn deze parameters afhankelijke variabelen van de volgende vier factoren 12, 28:

• Het verschil tussen sterke kation- en anionconcentratie, of 'sterk ionenverschil' (SID)
• De pCO2
• De concentratie van zwakke zuren, voornamelijk albumine en fosfaat (Atot)
• De aanwezigheid van andere zuren, zogenaamde ongemeten anionen (UMA) of sterke ionengroep (SIG)

Op basis van dat concept kan BE worden gedefinieerd door:

(A) plasmaverdunning/concentratie (=veranderingen in Na+-concentratie, (BENa+)) (B) veranderingen in chlorideconcentratie (BECl-) (C) veranderingen in albumineconcentratie (BEAlb) (D) veranderingen in lactaat (BELac) ( E) veranderingen in ongemeten anionen (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Elke component zal worden geïdentificeerd en gekwantificeerd zoals beschreven door Gilfix et al.17. (Een gedetailleerde uitleg is te vinden in de bijlage van deze aanvraag).

Statistische analyse Vanwege het beschrijvende en verkennende karakter van deze pilotstudie zullen er geen controles voor meervoudige vergelijkingen worden gemaakt. Alle resultaten van dit onderzoek zullen worden geïnterpreteerd als hypothesegenererend, om een ​​groter vervolgonderzoek te rechtvaardigen.

Doel 1: Prevalentie Het primaire doel is een beschrijving van de prevalentie van zuur-base-stoornissen bij zwangere vrouwen met pre-eclampsie op drie tijdstippen: (a) op het moment van diagnose met milde pre-eclampsie, (b) op het moment van progressie tot ernstige pre-eclampsie, en (c) op het moment van de bevalling, in vergelijking met zwangere vrouwen zonder pre-eclampsie.

Voor elk van de BE-metingen wordt abnormaal gedefinieerd als afwijkend van +/-2mEq/l of meer. Als een van de BE-maatregelen abnormaal is, wordt de vrouw geclassificeerd als een zuur-base-stoornis. Beschrijvende weergaven (tabellen en/of staafdiagrammen) zullen worden gebruikt om het percentage vrouwen met een zuurstoornis te beschrijven bij elk van (a) tot (b) en bij controlevrouwen. Daarnaast zullen we beschrijven hoeveel van deze gevallen compenserende stoornissen hebben, zodat de totale BE normaal is, d.w.z. ze zouden niet zijn geïdentificeerd door de traditionele aanpak. Verdere displays beschrijven de prevalentie van abnormale waarden voor elk van de 5 componenten afzonderlijk. Daarnaast zullen we het nut onderzoeken van het weergeven van gemiddelden en SD's van elk van de 5 BE-componenten.

Logistische regressie zal worden gebruikt om te testen op verschillen in prevalentie van zuur-base-stoornis bij pre-eclampsie versus controles, op elk van (a) en (b) tijdstippen, terwijl wordt gecontroleerd voor zwangerschapsduur als covariabele. Lineaire regressie zal worden gebruikt om te testen op verschillen in de gemiddelden van elk van de BE-componenten tussen pre-eclampsie en controles, waarbij wordt gecorrigeerd voor zwangerschapsduur.

Doel 2: Veranderingen in de zuur-base-status in de loop van de tijd Dit doel is het beschrijven en testen van veranderingen over drie tijdspunten in de prevalentie van zuur-base-stoornissen bij vrouwen die evolueren van milde naar ernstige pre-eclampsie, en de verandering van de eerste diagnose tot de bevalling bij vrouwen bij wie de pre-eclampsie mild blijft.

Gemengde modellen voor binaire uitkomstgegevens, met bijvoorbeeld xtlogit in Stata, zullen worden gebruikt om te testen op veranderingen in de prevalentie in de loop van de tijd. Verdere analyses zullen gemengde modellen gebruiken voor continue uitkomsten om te testen op veranderingen in gemiddelden van de individuele BE-scores in de loop van de tijd.

Doel 3: Zuur-base als klinische voorspeller Dit doel zal testen of zuur-base-variabelen op het moment van diagnose met milde pre-eclampsie voorspellen welke vrouwen zullen evolueren naar ernstige pre-eclampsie en/of een spoedbevalling nodig hebben. Een chikwadraattest kan worden gebruikt om te testen of het percentage vrouwen dat progressie maakt om pre-eclampsie te verbreken verschilt tussen degenen met een abnormale versus normale zuur-base op het moment van diagnose van milde pre-eclampsie. Verdere analyse zal logistische regressieanalyses gebruiken om te testen of de 5 BE-componenten de waarschijnlijkheid van progressie voorspellen. Potentiële verstorende variabelen zoals medicijnen (bijv. furosemide) die worden gebruikt om de symptomen of de ernst van de ziekte onder controle te houden, zullen ook worden geëvalueerd om te zien of het corrigeren voor deze variabelen de associatie van zuur-base-variabelen met het risico op progressie verandert.

We zullen een verscheidenheid aan neonatale en maternale uitkomstvariabelen verder onderzoeken voor een mogelijk verband met zuur-base-voorspellers. De secundaire uitkomstvariabelen die in detail zijn beschreven, vindt u in de bijlage van de herziene aanvraag. Gelieve ook te verduidelijken of variabelen categorisch of continu zijn.

• Steekproefomvang

De steekproefomvang is gebaseerd op de waarneming in een pilotsteekproef van 25 gepaarde arteriële en veneuze bloedmonsters bij vrouwen met ernstige pre-eclampsie van gemiddelde veneuze BE(Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Rekening houdend met een macht van 1,0 en een alfa van 0,05, was een steekproefomvang van 25 vrouwen in elke groep nodig om een ​​verschil van 20% in BE(Alb) tussen gevallen en controlegroepen aan te tonen.