Valutazione delle anomalie metaboliche acido-base nelle donne preeclamptiche applicando l'approccio Stewart-Fencl

Gli studi che valutano gli squilibri acido/base sono scarsi nei preeclamptici e mancano gli strumenti per valutarli a fondo. La rilevazione dell'acidosi metabolica è stata proposta come criterio diagnostico per uno stato patologico grave8, 11, tuttavia altri studi respingono completamente la presenza di qualsiasi disturbo metabolico acido-base nella preeclampsia10. Una delle ragioni di questa controversia potrebbe risiedere nel fatto che nessuno studio ha eseguito un'analisi completa e completa dell'acido base. Mentre alcuni hanno misurato pH plasmatico, HCO3 e BE8, altri 11 si sono concentrati solo su AG1 o AG e HCO32, 10. Solo uno studio ha corretto l'AG per l'albumina bassa1 e nessuno studio si è concentrato su variabili indipendenti. Mentre alcuni dei report citati si basavano su revisioni retrospettive di cartelle cliniche senza differenziare lo stato di malattia lieve e grave1, 2, i pochi studi prospettici disponibili erano di dimensioni ridotte del campione e includevano un numero totale di 311 o 98 donne con grave pre-eclampsia. Come indicato sopra, è del tutto legittimo utilizzare l'approccio tradizionale per descrivere i cambiamenti nella concentrazione di ioni idrogeno e HCO3. L'equazione di Henderson-Hasselbach distingue bene tra cambiamenti acido-base respiratori e metabolici. Tuttavia, non è in grado di quantificare le cause metaboliche15. SBE quantifica il cambiamento netto nello stato metabolico acido-base in vivo, ma non ci parla dei meccanismi16. L'AG non è sufficiente per rilevare gli anioni non misurati17, 18, ma se corretto per l'albumina bassa non rileva tutti i cationi non misurati16.

La deplezione del volume intravascolare e i disturbi degli elettroliti e dell'albumina sono reperti comuni nella preeclampsia1, 2 e l'impatto di tali disturbi sull'omeostasi acido-base è stato sempre più riconosciuto nell'ultimo decennio3, 19. La diminuzione dell'albumina sierica ha un effetto alcalinizzante sul plasma, con conseguente alcalosi ipoalbuminemica. Inoltre, gli squilibri del volume, dell'omeostasi del sodio e del cloruro, nonché l'accumulo di anioni non misurati, sono reperti comuni nella pre-eclampsia7 e possono causare molteplici disturbi dell'equilibrio acido-base. La presenza di iponatriemia o ipercloremia ha un effetto acidificante sul pH del sangue, mentre l'ipernatriemia o l'ipocloremia portano all'alcalosi. L'accumulo di anioni non misurati, come il lattato o l'acido urico, porterà all'acidemia, se non altrimenti compensata3, 20.

Ipotizziamo che con un'analisi completa, potrebbero essere scoperti squilibri metabolici clinicamente significativi e complessi nei preeclamptici che potrebbero avere un impatto sul loro piano di cura. A nostra conoscenza, questa sarà la prima volta che la metodologia Stewart-Fencl verrà utilizzata per determinare le cause dello stato acido-base nei preeclamptici, che tiene conto dei disturbi elettrochimici multipli, potenzialmente opposti, osservati in questa popolazione di pazienti.

Obiettivi specifici

Obiettivo 1: Prevalenza

L'obiettivo principale è una descrizione della prevalenza dei disturbi acido-base nelle donne in gravidanza con pre-eclampsia in tre punti temporali:

1. al momento della diagnosi con lieve preeclampsia,
2. al momento della progressione verso una grave preeclampsia, e
3. al momento della consegna. Le donne in gravidanza senza pre-eclampsia saranno utilizzate come gruppo di confronto per (a) e (b) per verificare se la prevalenza dei disturbi acido-base è maggiore nella pre-eclampsia rispetto alla gravidanza senza pre-eclampsia.

Obiettivo 2: Cambiamenti nel tempo dello stato acido-base Questo obiettivo è descrivere e testare il cambiamento in tre punti temporali nella prevalenza dei disturbi acido-base tra quelle donne che progrediscono da una pre-eclampsia lieve a grave e passano dalla diagnosi iniziale al parto tra le donne la cui pre-eclampsia rimane lieve.

Obiettivo 3: Acido-base come predittore clinico Questo obiettivo verificherà se le variabili acido-base al momento della diagnosi con pre-eclampsia lieve predicono quali donne progrediranno verso una pre-eclampsia grave e/o avranno bisogno di un parto urgente.

Significato (Nota-includi significato in relazione alla scienza della salute traslazionale)

La pre-eclampsia complica il 2-8% delle gravidanze e contribuisce in modo determinante alla morbilità/mortalità fetale e materna in tutto il mondo5, 21, 22.

L'unica cura per la preeclampsia è il parto. Tuttavia, soprattutto a distanza dal termine, la premessa che ritardare il parto per consentire al feto di continuare a crescere e prosperare nell'utero è una parte importante di ciò che la gestione delle aspettative sta cercando di ottenere. La sfida rimane fino ad oggi per bilanciare i benefici di un parto tempestivo (che innegabilmente avvantaggia la madre) rispetto a consentire al feto di rimanere nell'utero (sebbene se l'insufficienza placentare è grave e la disfunzione endoteliale critica, il bambino potrebbe benissimo partorire). Sfortunatamente, non esistono criteri rigidi (emodinamici, metabolici o altro) o alcun modello predittivo che possa guidare gli ostetrici nella decisione di procedere con un parto tempestivo o consentire una gestione prudente dell'attesa. Pertanto, la gestione è per lo più guidata da linee guida basate sull'opinione di esperti, che non prevedono con precisione eventi materni avversi23, 24. Il modello PIERS completo, i risultati recentemente pubblicati di un ampio studio clinico, considera l'età gestazionale, il dolore toracico o la dispnea, la saturazione di ossigeno, la conta piastrinica, i livelli di creatinina sierica e la concentrazione di aspartato transaminasi, per prevedere l'esito avverso della madre con una sensibilità del 75% e un specificità dell'87%25. Tuttavia, per la maggior parte di questi predittori i peggiori valori registrati durante le prime 48 ore di studio sono stati utilizzati per prevedere le complicanze all'interno dello stesso intervallo di tempo di 48 ore 26. In pratica, è ancora necessario un modello basato esclusivamente sulle informazioni disponibili al momento del ricovero. I dati valutati con il metodo Stewart proposto si aggiungerebbero alla comprensione fisiologica della malattia, sarebbero facili da ottenere al momento del ricovero e potrebbero scoprire nuovi predittori di eventi avversi materni e perinatali.

Approccio alla ricerca

In questo studio prospettico caso-controllo, verranno arruolate donne precedentemente normotesi con diagnosi di lieve preeclampsia come definita dall'American Association of Hypertension 27 . Verranno raccolti campioni di sangue da donne con pre-eclampsia e controlli sani e verranno misurati il ​​pH plasmatico, HCO3- e BE. Secondo la metodologia Stewart-Fencl questi parametri sono variabili dipendenti dei seguenti quattro fattori 12, 28:

• La differenza di concentrazione di cationi forti e anioni, o "differenza di ioni forti" (SID)
• Il pCO2
• La concentrazione di acidi deboli, che sono principalmente albumina e fosfato (Atot)
• La presenza di altri acidi, i cosiddetti anioni non misurati (UMA) o gruppo di ioni forti (SIG)

Sulla base di tale concetto, BE può essere definito da:

(A) diluizione/concentrazione plasmatica (=variazioni della concentrazione di Na+, (BENa+)) (B) variazioni della concentrazione di cloruro (BECl-) (C) variazioni della concentrazione di albumina (BEAlb) (D) variazioni del lattato (BELac) ( E) cambiamenti in anioni non misurati (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Ogni componente sarà identificato e quantificato come descritto da Gilfix et al.17. (Una spiegazione dettagliata può essere trovata nell'appendice di questa domanda).

Analisi statistica A causa della natura descrittiva ed esplorativa di questo studio pilota, non verranno effettuati controlli per confronti multipli. Tutti i risultati di questo studio saranno interpretati come fonte di ipotesi, per giustificare un ulteriore studio più ampio.

Obiettivo 1: Prevalenza L'obiettivo primario è una descrizione della prevalenza dei disturbi acido-base nelle donne in gravidanza con preeclampsia in tre punti temporali: (a) al momento della diagnosi con preeclampsia lieve, (b) al momento della progressione a grave pre-eclampsia, e (c) al momento del parto, rispetto alle donne in gravidanza senza pre-eclampsia.

Per ciascuna delle misure BE, anormale sarà definito come diverso da +/-2mEq/l o più. Se una qualsiasi delle misure BE è anormale, la donna sarà classificata come avente un disturbo acido-base. Verranno utilizzate visualizzazioni descrittive (tabelle e/o grafici a barre) per descrivere la percentuale di donne con un disturbo acido in ciascuno dei punti da (a) a (b) e nelle donne di controllo. Inoltre, descriveremo quanti di questi casi hanno disturbi compensativi in ​​modo che l'EB totale sia normale, cioè non sarebbero stati identificati dall'approccio tradizionale. Ulteriori visualizzazioni descriveranno separatamente la prevalenza di valori anomali per ciascuna delle 5 componenti. Inoltre, esploreremo l'utilità di visualizzare medie e DS di ciascuno dei 5 componenti BE.

La regressione logistica verrà utilizzata per testare le differenze nella prevalenza del disturbo acido-base nella pre-eclampsia rispetto ai controlli, in ciascuno dei punti temporali (a) e (b), controllando l'età gestazionale come covariata. La regressione lineare verrà utilizzata per testare le differenze nelle medie di ciascuno dei componenti BE tra pre-eclampsia e controlli, controllando l'età gestazionale.

Obiettivo 2: Cambiamenti nel tempo dello stato acido-base Questo obiettivo è descrivere e testare il cambiamento in tre punti temporali nella prevalenza dei disturbi acido-base tra quelle donne che progrediscono da una pre-eclampsia lieve a grave e passano dalla diagnosi iniziale al parto tra le donne la cui pre-eclampsia rimane lieve.

Modelli misti per i dati sugli esiti binari, utilizzando ad esempio xtlogit in Stata, verranno utilizzati per testare i cambiamenti nel tempo nella prevalenza. Ulteriori analisi utilizzeranno modelli misti per risultati continui per testare i cambiamenti nelle medie dei singoli punteggi BE nel tempo.

Obiettivo 3: Acido-base come predittore clinico Questo obiettivo verificherà se le variabili acido-base al momento della diagnosi con pre-eclampsia lieve predicono quali donne progrediranno verso una pre-eclampsia grave e/o avranno bisogno di un parto urgente. Un test del chi-quadrato può essere utilizzato per verificare se la frazione di donne che progredisce verso la recisione della preeclampsia è diversa in quelle con acido-base anormale rispetto a quello normale al momento della diagnosi di preeclampsia lieve. Ulteriori analisi utilizzeranno analisi di regressione logistica per verificare se i 5 componenti BE predicono la probabilità di progressione. Verranno valutate anche potenziali variabili confondenti come i farmaci (ad es. Furosemide) usati per controllare i sintomi o la gravità della malattia per vedere se il controllo di queste variabili cambia l'associazione delle variabili acido-base con il rischio di progressione.

Esploreremo ulteriormente una varietà di variabili di esito neonatale e materno per una possibile associazione con predittori acido-base. Si prega di trovare quelle variabili di risultato secondarie descritte in dettaglio nell'appendice della domanda rivista. Si prega di chiarire anche se le variabili sono categoriali o continue.

• Misura di prova

La dimensione del campione si basa sull'osservazione in un campione pilota di 25 campioni di sangue arterioso e venoso accoppiati in donne con grave pre-eclampsia di BE venoso medio (Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Considerando una potenza di 1,0 e un alfa di 0,05, era necessaria una dimensione del campione di 25 donne in ciascun gruppo per mostrare una differenza del 20% in BE(Alb) tra casi e gruppi di controllo.