Evaluación de anomalías metabólicas ácido-base en mujeres con preeclampsia aplicando el enfoque de Stewart-Fencl

Los estudios que evalúan los desequilibrios ácido/base son escasos en la preeclampsia y faltan herramientas para evaluarlos a fondo. La detección de acidosis metabólica se ha propuesto como criterio diagnóstico de un estado de enfermedad grave8, 11, sin embargo, otros estudios rechazan por completo la presencia de cualquier trastorno metabólico ácido-básico en la preeclampsia10. Una de las razones de esta controversia puede residir en el hecho de que ningún estudio realizó un análisis ácido-base completo y exhaustivo. Mientras que algunos midieron el pH plasmático, HCO3 y BE8, 11 otros se concentraron en AG1 o AG y HCO32, 10 solamente. Solo un estudio corrigió el AG por albúmina baja1 y ningún estudio se centró en las variables independientes. Si bien algunos de los informes citados se basaron en una revisión retrospectiva de historias clínicas sin diferenciar el estado de enfermedad leve y grave1, 2, los pocos estudios prospectivos disponibles tenían un tamaño de muestra pequeño e incluían un número total de 311 o 98 mujeres con preeclampsia grave. Como se indicó anteriormente, es totalmente legítimo utilizar el enfoque tradicional para describir los cambios en la concentración de iones de hidrógeno y HCO3. La ecuación de Henderson-Hasselbach diferencia bien entre cambios ácido-base respiratorios y metabólicos. Sin embargo, es incapaz de cuantificar las causas metabólicas15. SBE cuantifica el cambio neto en el estado ácido-base metabólico in vivo, pero no nos informa sobre los mecanismos16. El AG es insuficiente para detectar aniones no medidos17, 18, pero cuando se corrige por albúmina baja no detecta todos los cationes no medidos16.

La depleción del volumen intravascular y los trastornos de electrolitos y albúmina son hallazgos comunes en la preeclampsia1, 2 y el impacto de dichos trastornos en la homeostasis ácido-base se ha reconocido cada vez más en la última década3, 19. La albúmina sérica disminuida tiene un efecto alcalinizante en el plasma, lo que resulta en alcalosis hipoalbuminémica. Además, los trastornos en la homeostasis del volumen, del sodio y del cloruro, así como la acumulación de aniones no medidos, son hallazgos comunes en la preeclampsia7 y pueden dar lugar a múltiples trastornos acidobásicos. La presencia de hiponatremia o hipercloremia tiene un efecto acidificante sobre el pH sanguíneo, mientras que la hipernatremia o la hipocloremia conducen a la alcalosis. La acumulación de aniones no medidos, como el lactato o el ácido úrico, conducirá a la acidemia, si no se compensa de otra manera3, 20.

Nuestra hipótesis es que, con un análisis exhaustivo, se podrían descubrir trastornos metabólicos clínicamente significativos y complejos en las preeclámpticas que podrían afectar su plan de atención. Hasta donde sabemos, esta será la primera vez que se utilizará la metodología de Stewart-Fencl para determinar las causas del estado ácido-base en la preeclampsia, que tiene en cuenta las múltiples alteraciones electroquímicas potencialmente opuestas observadas en esta población de pacientes.

Objetivos Específicos

Objetivo 1: Prevalencia

El objetivo principal es una descripción de la prevalencia de trastornos acidobásicos en mujeres embarazadas con preeclampsia en tres momentos:

1. en el momento del diagnóstico con preeclampsia leve,
2. en el momento de la progresión a preeclampsia severa, y
3. en el momento de la entrega. Las mujeres embarazadas sin preeclampsia se utilizarán como grupo de comparación para (a) y (b) para probar si la prevalencia de trastornos acidobásicos es mayor en la preeclampsia que en el embarazo sin preeclampsia.

Objetivo 2: Cambios a lo largo del tiempo en el estado acidobásico Este objetivo es describir y evaluar el cambio en tres puntos temporales en la prevalencia de los trastornos acidobásicos entre aquellas mujeres que progresan de preeclampsia leve a grave y cambian desde el diagnóstico inicial hasta el parto entre las mujeres cuya preeclampsia sigue siendo leve.

Objetivo 3: ácido-base como predictor clínico Este objetivo probará si las variables ácido-base en el momento del diagnóstico con preeclampsia leve predicen qué mujeres progresarán a preeclampsia grave y/o necesitarán un parto urgente.

Importancia (Nota: incluir la importancia en relación con la ciencia de la salud traslacional)

La preeclampsia complica entre el 2% y el 8% de los embarazos y es uno de los principales contribuyentes a la morbilidad/mortalidad fetal y materna en todo el mundo5, 21, 22.

La única cura para la preeclampsia es el parto. Sin embargo, especialmente lejos del término, la premisa de que retrasar el parto para permitir que el feto continúe creciendo y prosperando en el útero es una gran parte de lo que el manejo expectante está tratando de lograr. El desafío sigue siendo hasta el día de hoy equilibrar los beneficios de un parto rápido (sin lugar a dudas que beneficia a la madre) frente a permitir que el feto permanezca en el útero (aunque si la insuficiencia placentaria es grave y la disfunción endotelial es crítica, es mejor que el bebé nazca). Desafortunadamente, no existen criterios estrictos (hemodinámicos, metabólicos u otros) ni ningún modelo predictivo que pueda guiar a los obstetras en la decisión de proceder con un parto oportuno o permitir un manejo expectante prudente. Por lo tanto, el manejo se guía principalmente por guías basadas en la opinión de expertos, que no predicen con precisión los eventos maternos adversos23, 24. El modelo fullPIERS, recientemente publicado como resultado de un gran ensayo clínico, considera la edad gestacional, el dolor torácico o la disnea, la saturación de oxígeno, el recuento de plaquetas, los niveles de creatinina sérica y la concentración de aspartato transaminasa, para predecir resultados maternos adversos con una sensibilidad del 75 % y un especificidad del 87%25. Sin embargo, para la mayoría de estos predictores, los peores valores registrados durante las primeras 48 horas del estudio se utilizaron para predecir complicaciones dentro del mismo marco de tiempo de 48 horas 26. En la práctica, sigue siendo necesario un modelo basado exclusivamente en la información disponible al ingreso. Los datos evaluados por el método de Stewart propuesto se sumarían a la comprensión fisiológica de la enfermedad, serían fáciles de obtener al ingreso y posiblemente descubrirían nuevos predictores de eventos adversos maternos y perinatales.

Enfoque de investigación

En este estudio prospectivo de casos y controles, se inscribirán mujeres previamente normotensas diagnosticadas con preeclampsia leve según la definición de la Asociación Estadounidense de Hipertensión 27. Se recolectarán muestras de sangre de mujeres con preeclampsia y controles sanos, y se medirá el pH plasmático, HCO3- y BE. Según la metodología de Stewart-Fencl estos parámetros son variables dependientes de los siguientes cuatro factores 12, 28:

• La diferencia de concentración de cationes y aniones fuertes, o 'diferencia de iones fuertes' (SID)
• la pCO2
• La concentración de ácidos débiles, que son principalmente albúmina y fosfato (Atot)
• La presencia de otros ácidos, los llamados aniones no medidos (UMA) o grupo de iones fuertes (SIG)

Basado en ese concepto, BE puede ser definido por:

(A) dilución/concentración plasmática (=cambios en la concentración de Na+, (BENa+)) (B) cambios en la concentración de cloruro (BECl-) (C) cambios en la concentración de albúmina (BEAlb) (D) cambios en el lactato (BELac) ( E) cambios en aniones no medidos (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Cada componente será identificado y cuantificado según lo descrito por Gilfix et al.17. (Se puede encontrar una explicación detallada en el Apéndice de esta solicitud).

Análisis estadístico Debido a la naturaleza descriptiva y exploratoria de este estudio piloto, no se realizarán controles para comparaciones múltiples. Cualquier resultado de este estudio se interpretará como generación de hipótesis, para justificar un estudio adicional más amplio.

Objetivo 1: Prevalencia El objetivo principal es una descripción de la prevalencia de los trastornos acidobásicos en mujeres embarazadas con preeclampsia en tres momentos: (a) en el momento del diagnóstico con preeclampsia leve, (b) en el momento de la progresión a la preeclampsia grave, y (c) en el momento del parto, en comparación con las mujeres embarazadas sin preeclampsia.

Para cada una de las medidas de BE, anormal se definirá como diferente de +/-2 mEq/l o más. Si alguna de las medidas de BE es anormal, se clasificará a la mujer como que tiene un trastorno ácido-base. Se utilizarán presentaciones descriptivas (tablas y/o gráficos de barras) para describir el porcentaje de mujeres con un trastorno ácido en cada uno de (a) a (b) y en las mujeres de control. Además, describiremos cuántos de estos casos tienen trastornos compensatorios para que el EB total sea normal, es decir, no habrían sido identificados por el enfoque tradicional. Otras pantallas describirán la prevalencia de valores anormales para cada uno de los 5 componentes por separado. Además, exploraremos la utilidad de mostrar medias y SD de cada uno de los 5 componentes BE.

Se utilizará la regresión logística para evaluar las diferencias en la prevalencia del trastorno acidobásico en la preeclampsia frente a los controles, en cada uno de los puntos temporales (a) y (b), mientras se controla la edad gestacional como covariable. Se utilizará la regresión lineal para probar las diferencias en las medias de cada uno de los componentes de BE entre la preeclampsia y los controles, controlando la edad gestacional.

Objetivo 2: Cambios a lo largo del tiempo en el estado acidobásico Este objetivo es describir y evaluar el cambio en tres puntos temporales en la prevalencia de los trastornos acidobásicos entre aquellas mujeres que progresan de preeclampsia leve a grave y cambian desde el diagnóstico inicial hasta el parto entre las mujeres cuya preeclampsia sigue siendo leve.

Se utilizarán modelos mixtos para datos de resultados binarios, utilizando, por ejemplo, xtlogit en Stata, para evaluar los cambios en la prevalencia a lo largo del tiempo. Los análisis posteriores utilizarán modelos mixtos para resultados continuos a fin de evaluar los cambios en las medias de las puntuaciones individuales de BE a lo largo del tiempo.

Objetivo 3: ácido-base como predictor clínico Este objetivo probará si las variables ácido-base en el momento del diagnóstico con preeclampsia leve predicen qué mujeres progresarán a preeclampsia grave y/o necesitarán un parto urgente. Se puede usar una prueba de chi-cuadrado para evaluar si la fracción de mujeres que progresan a preeclampsia severa es diferente en aquellas con ácido-base anormal versus normal en el momento del diagnóstico de preeclampsia leve. Un análisis posterior utilizará análisis de regresión logística para probar si los 5 componentes BE predicen la probabilidad de progresión. También se evaluarán posibles variables de confusión, como medicamentos (p. ej., furosemida) utilizados para controlar los síntomas o la gravedad de la enfermedad, para ver si el control de estas variables cambia la asociación de las variables ácido-base con el riesgo de progresión.

Exploraremos más a fondo una variedad de variables de resultados neonatales y maternos para una posible asociación con predictores ácido-base. Encuentre esas variables de resultado secundarias descritas en detalle en el apéndice de la solicitud revisada. También se aclara si las variables son categóricas o continuas.

• Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se basa en la observación en una muestra piloto de 25 especímenes de sangre arterial y venosa pareados en mujeres con preeclampsia severa de BE(Alb) venoso medio = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Considerando un poder de 1.0 y un alfa de 0.05, se necesitó un tamaño de muestra de 25 mujeres en cada grupo para mostrar una diferencia del 20% en BE(Alb) entre los grupos de casos y controles.