Avaliação de anormalidades ácido-base metabólicas em mulheres com pré-eclâmpsia aplicando a abordagem de Stewart-Fencl

Estudos avaliando desequilíbrios ácido/base são escassos em pré-eclâmpticas, e faltam ferramentas para avaliá-los completamente. A detecção de acidose metabólica tem sido proposta como critério diagnóstico para uma doença grave8,11, porém outros estudos rejeitam inteiramente a presença de qualquer distúrbio metabólico ácido-básico na pré-eclâmpsia10. Uma razão para essa controvérsia pode estar no fato de que nenhum estudo realizou uma análise ácido-base completa e abrangente. Enquanto alguns mediram pH plasmático, HCO3 e BE8, 11 outros focalizaram AG1 ou AG e HCO32, 10 apenas. Apenas um estudo corrigiu o AG para albumina baixa1, e nenhum estudo focou em variáveis ​​independentes. Embora alguns dos relatórios citados tenham sido baseados em revisão retrospectiva de prontuários sem diferenciar estado de doença leve e grave1, 2, os poucos estudos prospectivos disponíveis eram de pequeno tamanho de amostra, incluindo um número total de 311 ou 98 mulheres com pré-eclâmpsia grave. Conforme indicado acima, é totalmente legítimo usar a abordagem tradicional para descrever mudanças na concentração de íons de hidrogênio e HCO3. A equação de Henderson-Hasselbach diferencia bem entre alterações ácido-base respiratórias e metabólicas. Entretanto, é incapaz de quantificar as causas metabólicas15. O SBE quantifica a mudança líquida no estado ácido-base metabólico in vivo, mas não nos informa sobre os mecanismos16. O AG é insuficiente para detectar ânions não medidos17,18, mas quando corrigido para baixa albumina não detecta todos os cátions não medidos16.

A depleção do volume intravascular e os distúrbios de eletrólitos e albumina são achados comuns na pré-eclâmpsia1,2 e o impacto de tais distúrbios na homeostase ácido-base tem sido cada vez mais reconhecido na última década3,19. A diminuição da albumina sérica tem um efeito alcalinizante no plasma, resultando em alcalose hipoalbuminêmica. Além disso, distúrbios na homeostase de volume, sódio e cloreto, bem como o acúmulo de ânions não medidos, são achados comuns na pré-eclâmpsia7 e podem resultar em múltiplos distúrbios ácido-básicos. A presença de hiponatremia ou hipercloremia tem um efeito acidificante no pH do sangue, enquanto a hipernatremia ou hipocloremia leva à alcalose. O acúmulo de ânions não medidos, como lactato ou ácido úrico, levará à acidemia, se não for compensado de outra forma3,20.

Nossa hipótese é que, com uma análise abrangente, distúrbios metabólicos complexos e clinicamente significativos podem ser descobertos em pré-eclâmpticas que potencialmente afetarão seu plano de cuidados. Pelo que sabemos, esta será a primeira vez que a metodologia de Stewart-Fencl será usada para determinar as causas do estado ácido-base em pré-eclâmpticas, que leva em consideração os múltiplos distúrbios eletroquímicos potencialmente opostos observados nessa população de pacientes.

Objetivos Específicos

Objetivo 1: Prevalência

O objetivo principal é uma descrição da prevalência de distúrbios ácido-básicos em mulheres grávidas com pré-eclâmpsia em três momentos:

1. no momento do diagnóstico com pré-eclâmpsia leve,
2. no momento da progressão para pré-eclâmpsia grave, e
3. na hora da entrega. Mulheres grávidas sem pré-eclâmpsia serão usadas como um grupo de comparação para (a) e (b) para testar se a prevalência de distúrbios ácido-base é maior na pré-eclâmpsia do que na gravidez sem pré-eclâmpsia.

Objetivo 2: Alterações ao longo do tempo no estado ácido-básico Este objetivo é descrever e testar a mudança ao longo de três pontos no tempo na prevalência de distúrbios ácido-básicos entre as mulheres que progridem de pré-eclâmpsia leve a grave e mudança do diagnóstico inicial até o parto entre as mulheres cuja pré-eclâmpsia permanece leve.

Objetivo 3: Ácido-base como preditor clínico Este objetivo testará se as variáveis ​​ácido-base no momento do diagnóstico com pré-eclâmpsia leve predizem quais mulheres progredirão para pré-eclâmpsia grave e/ou precisarão de um parto urgente.

Significância (Nota-incluir significância em relação à ciência da saúde translacional)

A pré-eclâmpsia complica 2-8% das gestações e é um dos principais contribuintes para a morbidade/mortalidade fetal e materna em todo o mundo5, 21, 22.

A única cura para a pré-eclâmpsia é o parto. No entanto, especialmente longe do termo, a premissa de que atrasar o parto para permitir que o feto continue a crescer e prosperar no útero é uma grande parte do que a conduta expectante está tentando alcançar. O desafio permanece até hoje para equilibrar os benefícios de um parto imediato (inegavelmente beneficiando a mãe) versus permitir que o feto permaneça no útero (embora se a insuficiência placentária for grave e a disfunção endotelial crítica, o bebê pode muito bem nascer). Infelizmente, não existem critérios rígidos (hemodinâmicos, metabólicos ou outros) ou qualquer modelo preditivo que possa orientar os obstetras na decisão de proceder a um parto imediato ou permitir uma conduta expectante prudente. Portanto, o manejo é principalmente guiado por diretrizes baseadas em opiniões de especialistas, que não preveem com precisão eventos maternos adversos23, 24. O modelo fullPIERS, resultados recentemente publicados de um grande ensaio clínico, considera a idade gestacional, dor torácica ou dispnéia, saturação de oxigênio, contagem de plaquetas, níveis séricos de creatinina e concentração de transaminase aspartato, para prever resultados maternos adversos com uma sensibilidade de 75% e uma especificidade de 87%25. No entanto, para a maioria desses preditores, os piores valores registrados durante as primeiras 48 horas de estudo foram usados ​​para prever complicações dentro do mesmo período de 48 horas 26. Na prática, ainda é necessário um modelo baseado exclusivamente nas informações disponíveis na admissão. Os dados avaliados pelo método de Stewart proposto contribuiriam para a compreensão fisiológica da doença, seriam de fácil obtenção na admissão e possivelmente descobririam novos preditores de eventos adversos maternos e perinatais.

Abordagem de pesquisa

Neste estudo prospectivo de caso-controle, serão incluídas mulheres previamente normotensas com diagnóstico de pré-eclâmpsia leve, conforme definido pela Associação Americana de Hipertensão 27 . Amostras de sangue de mulheres com pré-eclâmpsia e controles saudáveis ​​serão coletadas e o pH plasmático, HCO3- e BE serão medidos. De acordo com a metodologia Stewart-Fencl, esses parâmetros são variáveis ​​dependentes dos seguintes quatro fatores 12, 28:

• A diferença de concentração de cátion forte e ânion, ou 'diferença de íon forte' (SID)
• O pCO2
• A concentração de ácidos fracos, que são principalmente albumina e fosfato (Atot)
• A presença de outros ácidos, chamados de ânions não medidos (UMA) ou grupo de íons fortes (SIG)

Com base nesse conceito, o BE pode ser definido por:

(A) diluição/concentração plasmática (=alterações na concentração de Na+, (BENa+)) (B) alterações na concentração de cloreto (BECl-) (C) alterações na concentração de albumina (BEAlb) (D) alterações no lactato (BELac) ( E) alterações nos ânions não medidos (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Cada componente será identificado e quantificado conforme descrito por Gilfix et al.17. (Uma explicação detalhada pode ser encontrada no Apêndice deste aplicativo).

Análise estatística Devido à natureza descritiva e exploratória deste estudo piloto, nenhum controle para comparações múltiplas será feito. Quaisquer resultados deste estudo serão interpretados como geradores de hipóteses, para justificar um estudo mais amplo.

Objetivo 1: Prevalência O objetivo principal é uma descrição da prevalência de distúrbios ácido-básicos em mulheres grávidas com pré-eclâmpsia em três momentos: (a) no momento do diagnóstico com pré-eclâmpsia leve, (b) no momento da progressão à pré-eclâmpsia grave, e (c) no momento do parto, em comparação com gestantes sem pré-eclâmpsia.

Para cada uma das medidas de BE, anormal será definida como diferente de +/-2mEq/l ou mais. Se qualquer uma das medidas de BE for anormal, a mulher será classificada como tendo um distúrbio ácido-básico. Exibições descritivas (tabelas e/ou gráficos de barras) serão usadas para descrever a porcentagem de mulheres com um distúrbio ácido em cada um de (a) a (b) e em mulheres de controle. Além disso, descreveremos quantos desses casos apresentam distúrbios compensatórios para que o BE total seja normal, ou seja, não teriam sido identificados pela abordagem tradicional. Exibições adicionais descreverão a prevalência de valores anormais para cada um dos 5 componentes separadamente. Além disso, exploraremos a utilidade de exibir médias e SDs de cada um dos 5 componentes do BE.

A regressão logística será usada para testar diferenças na prevalência de distúrbio ácido-base em pré-eclâmpsia versus controles, em cada um dos pontos de tempo (a) e (b), enquanto se controla a idade gestacional como uma covariável. A regressão linear será usada para testar diferenças nas médias de cada um dos componentes do BE entre pré-eclâmpsia e controles, controlando para a idade gestacional.

Objetivo 2: Alterações ao longo do tempo no estado ácido-básico Este objetivo é descrever e testar a mudança ao longo de três pontos no tempo na prevalência de distúrbios ácido-básicos entre as mulheres que progridem de pré-eclâmpsia leve a grave e mudança do diagnóstico inicial até o parto entre as mulheres cuja pré-eclâmpsia permanece leve.

Modelos mistos para dados de resultados binários, usando, por exemplo, xtlogit no Stata, serão usados ​​para testar as mudanças ao longo do tempo na prevalência. Análises posteriores usarão modelos mistos para resultados contínuos para testar mudanças nas médias das pontuações individuais de BE ao longo do tempo.

Objetivo 3: Ácido-base como preditor clínico Este objetivo testará se as variáveis ​​ácido-base no momento do diagnóstico com pré-eclâmpsia leve predizem quais mulheres progredirão para pré-eclâmpsia grave e/ou precisarão de um parto urgente. Um teste qui-quadrado pode ser usado para testar se a fração de mulheres que progridem para pré-eclâmpsia grave é diferente naquelas com ácido-base anormal versus normal no momento do diagnóstico de pré-eclâmpsia leve. Análises posteriores usarão análises de regressão logística para testar se os 5 componentes BE prevêem a probabilidade de progressão. Variáveis ​​de confusão em potencial, como medicamentos (por exemplo, furosemida) usados ​​para controlar os sintomas ou a gravidade da doença, também serão avaliadas para verificar se o controle dessas variáveis ​​altera a associação das variáveis ​​ácido-base com o risco de progressão.

Exploraremos ainda mais uma variedade de variáveis ​​de resultados neonatais e maternos para uma possível associação com preditores ácido-base. Por favor, encontre essas variáveis ​​de resultado secundário descritas em detalhes no apêndice do aplicativo revisado. Por favor, encontre também esclarecido se as variáveis ​​são categóricas ou contínuas.

• Tamanho da amostra

O tamanho da amostra é baseado na observação em uma amostra piloto de 25 amostras pareadas de sangue arterial e venoso em mulheres com pré-eclâmpsia grave de BE(Alb) venoso médio = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Considerando um poder de 1,0 e um alfa de 0,05, foi necessário um tamanho amostral de 25 mulheres em cada grupo para mostrar uma diferença de 20% no BE(Alb) entre os grupos casos e controle.