Bewertung von Stoffwechselsäure-Base-Anomalien bei präeklamptischen Frauen unter Anwendung des Stewart-Fencl-Ansatzes

Es gibt nur wenige Studien zur Bewertung des Säure-Basen-Ungleichgewichts bei Präeklamptikern und es fehlen Instrumente zu deren gründlicher Beurteilung. Der Nachweis einer metabolischen Azidose wurde als diagnostisches Kriterium für einen schweren Krankheitszustand vorgeschlagen8, 11, andere Studien lehnen jedoch das Vorliegen einer metabolischen Säure-Basen-Störung bei Präeklampsie völlig ab10. Ein Grund für diese Kontroverse könnte darin liegen, dass in keiner Studie eine umfassende Säure-Basen-Analyse durchgeführt wurde. Während einige den Plasma-pH-Wert, HCO3 und BE8 maßen, konzentrierten sich 11 andere nur auf AG1 oder AG und HCO32, 10. Lediglich eine Studie korrigierte die AG für niedriges Albumin1, und keine Studie konzentrierte sich auf unabhängige Variablen. Während einige der zitierten Berichte auf einer retrospektiven Diagrammanalyse ohne Unterscheidung zwischen leichtem und schwerem Krankheitsstadium basierten1, 2, wiesen die wenigen verfügbaren prospektiven Studien eine geringe Stichprobengröße auf und umfassten insgesamt 311 oder 98 Frauen mit schwerer Präeklampsie. Wie oben erwähnt, ist es völlig legitim, den traditionellen Ansatz zur Beschreibung von Änderungen der Wasserstoffionenkonzentration und von HCO3 zu verwenden. Die Henderson-Hasselbach-Gleichung unterscheidet gut zwischen respiratorischen und metabolischen Säure-Basen-Veränderungen. Es ist jedoch nicht möglich, metabolische Ursachen zu quantifizieren15. SBE quantifiziert die Nettoveränderung des metabolischen Säure-Basen-Status in vivo, sagt uns jedoch nichts über die Mechanismen16. Der AG reicht nicht aus, um nicht gemessene Anionen zu erkennen17, 18, aber wenn er um einen niedrigen Albumingehalt korrigiert wird, erkennt er nicht alle nicht gemessenen Kationen16.

Ein intravaskulärer Volumenmangel und Störungen von Elektrolyten und Albumin sind häufige Befunde bei Präeklampsie1, 2 und die Auswirkungen solcher Störungen auf die Säure-Basen-Homöostase wurden im letzten Jahrzehnt zunehmend erkannt3, 19. Vermindertes Serumalbumin hat eine alkalisierende Wirkung auf das Plasma, was zu einer hypoalbuminämischen Alkalose führt. Darüber hinaus sind Störungen des Volumens, der Natrium- und Chloridhomöostase sowie die Ansammlung nicht gemessener Anionen häufige Befunde bei Präeklampsie7 und können zu mehreren Störungen des Säure-Basen-Haushalts führen. Das Vorliegen einer Hyponatriämie oder Hyperchlorämie hat eine säuernde Wirkung auf den Blut-pH-Wert, wohingegen eine Hypernatriämie oder Hypochlorämie zu einer Alkalose führt. Die Ansammlung nicht gemessener Anionen wie Laktat oder Harnsäure führt zu einer Azidämie, wenn sie nicht anderweitig ausgeglichen wird3, 20.

Wir gehen davon aus, dass bei einer umfassenden Analyse klinisch bedeutsame und komplexe Stoffwechselstörungen bei Präeklamptikern entdeckt werden könnten, die möglicherweise Auswirkungen auf ihren Pflegeplan haben. Nach unserem Kenntnisstand wird dies das erste Mal sein, dass die Stewart-Fencl-Methodik zur Bestimmung der Ursachen des Säure-Basen-Status bei Präeklamptikern eingesetzt wird, wobei die vielfältigen, potenziell gegensätzlichen elektrochemischen Störungen berücksichtigt werden, die bei dieser Patientenpopulation beobachtet werden.

Spezifische Ziele

Ziel 1: Prävalenz

Das primäre Ziel ist eine Beschreibung der Prävalenz von Säure-Basen-Störungen bei schwangeren Frauen mit Präeklampsie zu drei Zeitpunkten:

1. zum Zeitpunkt der Diagnose mit leichter Präeklampsie,
2. zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu schwerer Präeklampsie und
3. zum Zeitpunkt der Lieferung. Als Vergleichsgruppe für (a) und (b) werden schwangere Frauen ohne Präeklampsie herangezogen, um zu testen, ob die Prävalenz von Säure-Basen-Störungen bei Präeklampsie höher ist als bei Schwangerschaften ohne Präeklampsie.

Ziel 2: Veränderungen des Säure-Basen-Status im Laufe der Zeit. Ziel ist es, Veränderungen in der Prävalenz von Säure-Basen-Störungen über drei Zeitpunkte hinweg bei Frauen zu beschreiben und zu testen, die von einer leichten zu einer schweren Präeklampsie übergehen und sich von der Erstdiagnose bis zur Entbindung verändern bei Frauen, deren Präeklampsie mild bleibt.

Ziel 3: Säure-Base als klinischer Prädiktor Mit diesem Ziel wird getestet, ob Säure-Base-Variablen zum Zeitpunkt der Diagnose bei leichter Präeklampsie vorhersagen, welche Frauen eine schwere Präeklampsie entwickeln und/oder eine dringende Entbindung benötigen.

Bedeutung (Hinweis: Bedeutung in Bezug auf die translationale Gesundheitswissenschaft einschließen)

Präeklampsie erschwert 2–8 % der Schwangerschaften und trägt weltweit maßgeblich zur fetalen und mütterlichen Morbidität/Mortalität bei5, 21, 22.

Das einzige Heilmittel gegen Präeklampsie ist die Entbindung. Allerdings ist die Prämisse, dass die Verzögerung der Entbindung, damit der Fötus in der Gebärmutter weiter wachsen und gedeihen kann, ein wichtiger Teil dessen ist, was die Schwangerenbetreuung erreichen möchte, insbesondere abseits der Schwangerschaft. Bis heute besteht die Herausforderung darin, die Vorteile einer sofortigen Entbindung (die unbestreitbar der Mutter zugutekommt) gegen den Verbleib des Fötus in der Gebärmutter abzuwägen (wenngleich die Plazentainsuffizienz schwerwiegend und die endotheliale Dysfunktion kritisch ist, kann es durchaus sein, dass das Kind besser entbunden wird). Leider gibt es keine strengen Kriterien (hämodynamisch, metabolisch oder andere) oder ein Vorhersagemodell, das Geburtshelfern bei der Entscheidung helfen könnte, mit einer sofortigen Entbindung fortzufahren oder eine umsichtige werdende Behandlung zu ermöglichen. Daher orientiert sich das Management meist an auf Expertenmeinungen basierenden Leitlinien, die unerwünschte Ereignisse bei der Mutter nicht genau vorhersagen23, 24. Das fullPIERS-Modell, kürzlich veröffentlichte Ergebnisse einer großen klinischen Studie, berücksichtigt das Gestationsalter, Brustschmerzen oder Atemnot, Sauerstoffsättigung, Thrombozytenzahl, Serumkreatininspiegel und Aspartat-Transaminase-Konzentration, um unerwünschte mütterliche Folgen mit einer Sensitivität von 75 % vorherzusagen Spezifität von 87 %25. Für die meisten dieser Prädiktoren wurden jedoch die schlechtesten Werte, die während der ersten 48 Stunden der Studie aufgezeichnet wurden, zur Vorhersage von Komplikationen innerhalb desselben 48-Stunden-Zeitrahmens verwendet 26. In der Praxis ist weiterhin ein Modell erforderlich, das ausschließlich auf den bei der Zulassung verfügbaren Informationen basiert. Die mit der vorgeschlagenen Stewart-Methode ausgewerteten Daten würden zum physiologischen Verständnis der Krankheit beitragen, wären bei der Aufnahme leicht zu erhalten und könnten möglicherweise neue Prädiktoren für unerwünschte mütterliche und perinatale Ereignisse entdecken.

Forschungsansatz

In diese prospektive Fall-Kontroll-Studie werden zuvor normotensive Frauen aufgenommen, bei denen gemäß der Definition der American Association of Hypertension 27 eine leichte Präeklampsie diagnostiziert wurde. Es werden Blutproben von Frauen mit Präeklampsie und gesunden Kontrollpersonen entnommen und Plasma-pH, HCO3- und BE gemessen. Nach der Stewart-Fencl-Methodik sind diese Parameter abhängige Variablen der folgenden vier Faktoren 12, 28:

• Der Unterschied zwischen starker Kationen- und Anionenkonzentration oder „starker Ionenunterschied“ (SID)
• Der pCO2
• Die Konzentration schwacher Säuren, bei denen es sich hauptsächlich um Albumin und Phosphat handelt (Atot)
• Das Vorhandensein anderer Säuren, sogenannter ungemessener Anionen (UMA) oder starker Ionengruppen (SIG)

Basierend auf diesem Konzept kann BE wie folgt definiert werden:

(A) Plasmaverdünnung/-konzentration (=Änderungen der Na+-Konzentration, (BENa+)) (B) Veränderungen der Chloridkonzentration (BECl-) (C) Veränderungen der Albuminkonzentration (BEAlb) (D) Veränderungen des Laktats (BELac) ( E) Veränderungen in nicht gemessenen Anionen (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Jede Komponente wird wie von Gilfix et al.17 beschrieben identifiziert und quantifiziert. (Eine ausführliche Erläuterung finden Sie im Anhang dieses Antrags).

Statistische Analyse Aufgrund des deskriptiven und explorativen Charakters dieser Pilotstudie werden keine Kontrollen für mehrere Vergleiche durchgeführt. Alle Ergebnisse dieser Studie werden als Hypothesenbildung interpretiert, um eine größere weitere Studie zu rechtfertigen.

Ziel 1: Prävalenz Das Hauptziel ist eine Beschreibung der Prävalenz von Säure-Basen-Störungen bei schwangeren Frauen mit Präeklampsie zu drei Zeitpunkten: (a) zum Zeitpunkt der Diagnose mit leichter Präeklampsie, (b) zum Zeitpunkt des Fortschreitens zu schwerer Präeklampsie und (c) zum Zeitpunkt der Entbindung im Vergleich zu schwangeren Frauen ohne Präeklampsie.

Für jede der BE-Messungen wird eine Abweichung von +/-2mEq/l oder mehr als anormal definiert. Wenn einer der BE-Messwerte abnormal ist, wird bei der Frau eine Säure-Basen-Störung diagnostiziert. Beschreibende Darstellungen (Tabellen und/oder Balkendiagramme) werden verwendet, um den Prozentsatz der Frauen mit einer Säurestörung bei jedem von (a) bis (b) und bei den Kontrollfrauen zu beschreiben. Darüber hinaus werden wir beschreiben, wie viele dieser Fälle kompensierende Störungen aufweisen, so dass die Gesamt-BE normal ist, d. h. sie wären mit dem herkömmlichen Ansatz nicht identifiziert worden. In weiteren Anzeigen wird die Prävalenz abnormaler Werte für jede der 5 Komponenten separat beschrieben. Darüber hinaus werden wir den Nutzen der Anzeige von Mittelwerten und SDs jeder der 5 BE-Komponenten untersuchen.

Die logistische Regression wird verwendet, um Unterschiede in der Prävalenz von Säure-Basen-Störungen bei Präeklampsie im Vergleich zu Kontrollpersonen zu jedem der Zeitpunkte (a) und (b) zu testen, während das Gestationsalter als Kovariate kontrolliert wird. Die lineare Regression wird verwendet, um Unterschiede in den Mittelwerten der einzelnen BE-Komponenten zwischen Präeklampsie und Kontrollpersonen zu testen und dabei das Gestationsalter zu kontrollieren.

Ziel 2: Veränderungen des Säure-Basen-Status im Laufe der Zeit. Ziel ist es, Veränderungen in der Prävalenz von Säure-Basen-Störungen über drei Zeitpunkte hinweg bei Frauen zu beschreiben und zu testen, die von einer leichten zu einer schweren Präeklampsie übergehen und sich von der Erstdiagnose bis zur Entbindung verändern bei Frauen, deren Präeklampsie mild bleibt.

Gemischte Modelle für binäre Ergebnisdaten, beispielsweise unter Verwendung von xtlogit in Stata, werden verwendet, um Veränderungen der Prävalenz im Laufe der Zeit zu testen. Weitere Analysen werden gemischte Modelle für kontinuierliche Ergebnisse verwenden, um Änderungen der Mittelwerte der einzelnen BE-Scores im Laufe der Zeit zu testen.

Ziel 3: Säure-Base als klinischer Prädiktor Mit diesem Ziel wird getestet, ob Säure-Base-Variablen zum Zeitpunkt der Diagnose bei leichter Präeklampsie vorhersagen, welche Frauen eine schwere Präeklampsie entwickeln und/oder eine dringende Entbindung benötigen. Ein Chi-Quadrat-Test kann verwendet werden, um zu testen, ob sich der Anteil der Frauen, die eine schwere Präeklampsie entwickeln, von jenen unterscheidet, die zum Zeitpunkt der Diagnose einer leichten Präeklampsie einen abnormalen oder normalen Säure-Basen-Wert hatten. Bei der weiteren Analyse werden logistische Regressionsanalysen verwendet, um zu testen, ob die 5 BE-Komponenten die Wahrscheinlichkeit einer Progression vorhersagen. Potenzielle Störvariablen wie Medikamente (z. B. Furosemid), die zur Kontrolle der Symptome oder der Schwere der Erkrankung eingesetzt werden, werden ebenfalls evaluiert, um festzustellen, ob die Kontrolle dieser Variablen den Zusammenhang zwischen Säure-Base-Variablen und dem Risiko einer Progression verändert.

Wir werden eine Vielzahl neonataler und mütterlicher Outcome-Variablen weiter auf einen möglichen Zusammenhang mit Säure-Base-Prädiktoren untersuchen. Die ausführlich beschriebenen sekundären Ergebnisvariablen finden Sie im Anhang des überarbeiteten Antrags. Es wird auch geklärt, ob Variablen kategorial oder kontinuierlich sind.

• Stichprobengröße

Die Probengröße basiert auf der Beobachtung in einer Pilotstichprobe von 25 gepaarten arteriellen und venösen Blutproben bei Frauen mit schwerer Präeklampsie mit einem mittleren venösen BE(Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Unter Berücksichtigung einer Potenz von 1,0 und eines Alphas von 0,05 war eine Stichprobengröße von 25 Frauen in jeder Gruppe erforderlich, um einen Unterschied von 20 % in BE(Alb) zwischen Fällen und Kontrollgruppen zu zeigen.