Évaluation des anomalies métaboliques acide-base chez les femmes pré-éclamptiques en appliquant l'approche de Stewart-Fencl

Les études évaluant les déséquilibres acido-basiques sont rares dans les pré-éclamptiques et les outils pour les évaluer en profondeur font défaut. La détection de l'acidose métabolique a été proposée comme critère de diagnostic d'un état pathologique grave8, 11, mais d'autres études rejettent entièrement la présence de tout trouble acido-basique métabolique dans la pré-éclampsie10. L'une des raisons de cette controverse peut résider dans le fait qu'aucune étude n'a effectué une analyse acido-basique complète. Alors que certains mesuraient le pH plasmatique, HCO3 et BE8, 11 autres se concentraient sur AG1 ou AG et HCO32, 10 uniquement. Seule une étude a corrigé l'AG pour un faible taux d'albumine1, et aucune étude ne s'est concentrée sur des variables indépendantes. Alors que certains des rapports cités étaient basés sur un examen rétrospectif des dossiers sans différencier l'état de la maladie légère et sévère1, 2, les quelques études prospectives disponibles étaient de faible taille d'échantillon comprenant un nombre total de 311 ou 98 femmes atteintes de pré-éclampsie sévère. Comme indiqué ci-dessus, il est tout à fait légitime d'utiliser l'approche traditionnelle pour décrire les changements de concentration en ions hydrogène et HCO3. L'équation de Henderson-Hasselbach différencie bien les changements acido-basiques respiratoires et métaboliques. Cependant, il est incapable de quantifier les causes métaboliques15. Le SBE quantifie le changement net du statut acido-basique métabolique in vivo, mais ne nous renseigne pas sur les mécanismes16. L'AG est insuffisant pour détecter les anions non mesurés17, 18, mais lorsqu'il est corrigé pour un faible taux d'albumine, il ne détecte pas tous les cations non mesurés16.

La déplétion du volume intravasculaire et les troubles des électrolytes et de l'albumine sont des observations courantes dans la pré-éclampsie1, 2 et l'impact de ces troubles sur l'homéostasie acido-basique a été de plus en plus reconnu au cours de la dernière décennie3, 19. La diminution de l'albumine sérique a un effet alcalinisant sur le plasma, entraînant une alcalose hypoalbuminémique. De plus, les perturbations du volume, de l'homéostasie du sodium et du chlorure, ainsi que l'accumulation d'anions non mesurés, sont des observations courantes dans la pré-éclampsie7 et peuvent entraîner de multiples troubles acido-basiques. La présence d'hyponatrémie ou d'hyperchlorémie a un effet acidifiant sur le pH sanguin, tandis que l'hypernatrémie ou l'hypochlorémie entraînent une alcalose. L'accumulation d'anions non mesurés, tels que le lactate ou l'acide urique, entraînera une acidémie, si elle n'est pas autrement compensée3, 20.

Nous émettons l'hypothèse qu'avec une analyse complète, des troubles métaboliques cliniquement significatifs et complexes pourraient être découverts chez les pré-éclamptiques qui pourraient avoir un impact sur leur plan de soins. A notre connaissance, ce sera la première fois que la méthodologie Stewart-Fencl sera utilisée pour déterminer les causes du statut acido-basique chez les pré-éclamptiques, qui prend en compte les multiples perturbations électrochimiques potentiellement opposées observées dans cette population de patientes.

Objectifs spécifiques

Objectif 1 : Prévalence

L'objectif principal est une description de la prévalence des troubles acido-basiques chez les femmes enceintes atteintes de pré-éclampsie à trois moments :

1. au moment du diagnostic de pré-éclampsie légère,
2. au moment de la progression vers une pré-éclampsie sévère, et
3. au moment de la livraison. Les femmes enceintes sans pré-éclampsie seront utilisées comme groupe de comparaison pour (a) et (b) pour tester si la prévalence des troubles acido-basiques est plus élevée dans la pré-éclampsie que dans la grossesse sans pré-éclampsie.

Objectif 2 : Changements au fil du temps de l'état acido-basique Cet objectif est de décrire et de tester l'évolution sur trois points dans le temps de la prévalence des troubles acido-basiques chez les femmes qui évoluent d'une pré-éclampsie légère à sévère, et qui passent du diagnostic initial à l'accouchement chez les femmes dont la pré-éclampsie reste légère.

Objectif 3 : Acido-basique comme prédicteur clinique Cet objectif testera si les variables acido-basiques au moment du diagnostic de pré-éclampsie légère prédisent quelles femmes évolueront vers une pré-éclampsie sévère et/ou auront besoin d'un accouchement urgent.

Importance (Remarque - inclure l'importance par rapport aux sciences de la santé translationnelles)

La pré-éclampsie complique 2 à 8 % des grossesses et est un contributeur majeur à la morbidité/mortalité fœtale et maternelle dans le monde5, 21, 22.

Le seul remède contre la pré-éclampsie est l'accouchement. Cependant, particulièrement loin du terme, la prémisse selon laquelle retarder l'accouchement pour permettre au fœtus de continuer à grandir et à prospérer in utero est une grande partie de ce que la prise en charge en attente tente d'accomplir. Le défi reste à ce jour d'équilibrer les avantages d'un accouchement rapide (indéniablement bénéfique pour la mère) par rapport au fait de permettre au fœtus de rester in utero (bien que si l'insuffisance placentaire est grave et la dysfonction endothéliale critique, le bébé pourrait bien être mieux livré). Malheureusement, il n'existe aucun critère strict (hémodynamique, métabolique ou autre) ni aucun modèle prédictif pouvant guider les obstétriciens dans la décision de procéder à un accouchement rapide ou permettre une prise en charge prudente de l'expectative. Par conséquent, la prise en charge est principalement guidée par des directives basées sur l'opinion d'experts, qui ne prédisent pas avec précision les événements maternels indésirables23, 24. Le modèle fullPIERS, récemment publié à partir des résultats d'un vaste essai clinique, prend en compte l'âge gestationnel, les douleurs thoraciques ou la dyspnée, la saturation en oxygène, la numération plaquettaire, les taux de créatinine sérique et la concentration d'aspartate transaminase, pour prédire les résultats maternels indésirables avec une sensibilité de 75 % et un spécificité de 87%25. Cependant, pour la plupart de ces prédicteurs, les pires valeurs enregistrées au cours des 48 premières heures d'étude ont été utilisées pour prédire les complications dans le même laps de temps de 48 heures 26. En pratique, un modèle basé exclusivement sur les informations disponibles à l'admission reste nécessaire. Les données évaluées par la méthode de Stewart proposée ajouteraient à la compréhension physiologique de la maladie, seraient faciles à obtenir à l'admission et pourraient éventuellement découvrir de nouveaux prédicteurs d'événements indésirables maternels et périnataux.

Approche de recherche

Dans cette étude prospective cas-témoin, des femmes précédemment normotendues diagnostiquées avec une pré-éclampsie légère telle que définie par l'American Association of Hypertension 27 seront inscrites. Des échantillons de sang de femmes atteintes de pré-éclampsie et de témoins sains seront recueillis, et le pH plasmatique, le HCO3- et le BE seront mesurés. Selon la méthodologie Stewart-Fencl, ces paramètres sont des variables dépendantes des quatre facteurs suivants 12, 28 :

• La différence de concentration de cations forts et d'anions, ou «différence d'ions forts» (SID)
• Le pCO2
• La concentration des acides faibles, qui sont principalement l'albumine et le phosphate (Atot)
• La présence d'autres acides, appelés anions non mesurés (UMA) ou groupe d'ions forts (SIG)

Sur la base de ce concept, BE peut être défini par :

(A) dilution/concentration plasmatique (= modifications de la concentration de Na+, (BENa+)) (B) modifications de la concentration de chlorure (BECl-) (C) modifications de la concentration d'albumine (BEAlb) (D) modifications du lactate (BELac) ( E) changements dans les anions non mesurés (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Chaque composant sera identifié et quantifié comme décrit par Gilfix et al.17. (Une explication détaillée peut être trouvée dans l'annexe de cette demande).

Analyse statistique En raison de la nature descriptive et exploratoire de cette étude pilote, aucun contrôle des comparaisons multiples ne sera effectué. Tous les résultats de cette étude seront interprétés comme générateurs d'hypothèses, pour justifier une étude plus approfondie.

Objectif 1 : Prévalence L'objectif principal est une description de la prévalence des troubles acido-basiques chez les femmes enceintes atteintes de pré-éclampsie à trois moments : (a) au moment du diagnostic de pré-éclampsie légère, (b) au moment de la progression à la pré-éclampsie sévère, et (c) au moment de l'accouchement, par rapport aux femmes enceintes sans pré-éclampsie.

Pour chacune des mesures BE, anormal sera défini comme différent de +/-2mEq/l ou plus. Si l'une des mesures BE est anormale, la femme sera classée comme ayant un trouble acido-basique. Des affichages descriptifs (tableaux et/ou diagrammes à barres) seront utilisés pour décrire le pourcentage de femmes atteintes d'un trouble de l'acidité à chacun des points (a) à (b) et chez les femmes témoins. De plus, nous décrirons combien de ces cas ont des troubles compensatoires pour que le BE total soit normal, c'est-à-dire qu'ils n'auraient pas été identifiés par l'approche traditionnelle. D'autres affichages décriront la prévalence des valeurs anormales pour chacun des 5 composants séparément. De plus, nous explorerons l'utilité d'afficher les moyens et les SD de chacun des 5 composants BE.

La régression logistique sera utilisée pour tester les différences de prévalence du trouble acido-basique dans la pré-éclampsie par rapport aux témoins, à chacun des moments (a) et (b), tout en contrôlant l'âge gestationnel en tant que covariable. La régression linéaire sera utilisée pour tester les différences dans les moyennes de chacun des composants BE entre la pré-éclampsie et les témoins, en contrôlant l'âge gestationnel.

Objectif 2 : Changements au fil du temps de l'état acido-basique Cet objectif est de décrire et de tester l'évolution sur trois points dans le temps de la prévalence des troubles acido-basiques chez les femmes qui évoluent d'une pré-éclampsie légère à sévère, et qui passent du diagnostic initial à l'accouchement chez les femmes dont la pré-éclampsie reste légère.

Des modèles mixtes pour les données de résultats binaires, utilisant par exemple xtlogit dans Stata, seront utilisés pour tester les changements de prévalence au fil du temps. D'autres analyses utiliseront des modèles mixtes pour les résultats continus afin de tester les changements dans les moyennes des scores BE individuels au fil du temps.

Objectif 3 : Acido-basique comme prédicteur clinique Cet objectif testera si les variables acido-basiques au moment du diagnostic de pré-éclampsie légère prédisent quelles femmes évolueront vers une pré-éclampsie sévère et/ou auront besoin d'un accouchement urgent. Un test du chi carré peut être utilisé pour tester si la fraction de femmes progressant vers une pré-éclampsie sévère est différente chez celles ayant un acido-basique anormal par rapport à normal au moment du diagnostic de pré-éclampsie légère. Une analyse plus approfondie utilisera des analyses de régression logistique pour tester si les 5 composants BE prédisent la probabilité de progression. Les variables confusionnelles potentielles telles que les médicaments (par exemple le furosémide) utilisés pour contrôler les symptômes ou la gravité de la maladie seront également évaluées pour voir si le contrôle de ces variables modifie l'association des variables acido-basiques avec le risque de progression.

Nous explorerons plus avant une variété de variables de résultats néonatals et maternels pour une association possible avec des prédicteurs acido-basiques. Veuillez trouver ces variables de résultats secondaires décrites en détail dans l'annexe de la demande révisée. Veuillez trouver également précisé si les variables sont catégorielles ou continues.

• Taille de l'échantillon

La taille de l'échantillon est basée sur l'observation dans un échantillon pilote de 25 échantillons appariés de sang artériel et veineux chez des femmes atteintes de pré-éclampsie sévère d'un BE(Alb) veineux moyen = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. En considérant une puissance de 1,0 et un alpha de 0,05, une taille d'échantillon de 25 femmes dans chaque groupe était nécessaire pour montrer une différence de 20 % de BE(Alb) entre les cas et les groupes témoins.