Ocena zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej u kobiet w stanie przedrzucawkowym z zastosowaniem podejścia Stewarta-Fencla

Niewiele jest badań oceniających zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej w stanach przedrzucawkowych i brakuje narzędzi do dokładnej ich oceny. Wykrycie kwasicy metabolicznej zostało zaproponowane jako kryterium diagnostyczne ciężkiego stanu chorobowego8,11, jednak inne badania całkowicie odrzucają obecność jakiegokolwiek metabolicznego zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej w stanie przedrzucawkowym10. Jednym z powodów tej kontrowersji może być fakt, że w żadnym badaniu nie przeprowadzono pełnej kompleksowej analizy kwasowo-zasadowej. Podczas gdy niektórzy mierzyli pH osocza, HCO3 i BE8, 11 innych skupiało się tylko na AG1 lub AG i HCO32, tylko 10. Tylko jedno badanie skorygowało AG pod kątem niskiego poziomu albuminy1 i żadne badanie nie skupiało się na zmiennych niezależnych. Podczas gdy niektóre z cytowanych doniesień opierały się na retrospektywnym przeglądzie wykresów bez rozróżniania łagodnego i ciężkiego stanu chorobowego1,2, kilka dostępnych badań prospektywnych obejmowało małą liczebność próby i obejmowało łącznie 311 lub 98 kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym. Jak wskazano powyżej, całkowicie zasadne jest stosowanie tradycyjnego podejścia do opisu zmian stężenia jonów wodorowych i HCO3. Równanie Hendersona-Hasselbacha dobrze rozróżnia zmiany kwasowo-zasadowe w układzie oddechowym i metabolicznym. Nie jest jednak w stanie określić ilościowo przyczyn metabolicznych15. SBE określa ilościowo zmianę stanu metabolicznego kwasowo-zasadowego in vivo, ale nie mówi nam o mechanizmach16. AG jest niewystarczająca do wykrycia niezmierzonych anionów17,18, ale po skorygowaniu o niski poziom albuminy nie wykrywa wszystkich niezmierzonych kationów16.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej oraz zaburzenia elektrolitów i albumin są częstymi objawami stanu przedrzucawkowego1,2, a wpływ takich zaburzeń na homeostazę kwasowo-zasadową jest coraz częściej uznawany w ostatniej dekadzie3,19. Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy ma działanie alkalizujące na osocze, powodując zasadowicę hipoalbuminemiczną. Ponadto zaburzenia objętości, homeostazy sodowej i chlorkowej, a także nagromadzenie niezmierzonych anionów są częstymi objawami stanu przedrzucawkowego7 i mogą prowadzić do wielu zaburzeń kwasowo-zasadowych. Obecność hiponatremii lub hiperchloremii wpływa zakwaszająco na pH krwi, natomiast hipernatremia lub hipochloremia prowadzą do zasadowicy. Nagromadzenie niezmierzonych anionów, takich jak mleczan lub kwas moczowy, prowadzi do kwasicy, jeśli nie jest kompensowane w inny sposób3,20.

Stawiamy hipotezę, że dzięki kompleksowej analizie u pacjentów ze stanem przedrzucawkowym można wykryć klinicznie istotne i złożone zaburzenia metaboliczne, które potencjalnie wpłyną na ich plan opieki. Według naszej wiedzy po raz pierwszy zostanie zastosowana metodologia Stewarta-Fencla do określenia przyczyn stanu kwasowo-zasadowego w stanie przedrzucawkowym, która uwzględnia liczne, potencjalnie przeciwstawne, zaburzenia elektrochemiczne obserwowane w tej populacji pacjentów.

Konkretne cele

Cel 1: Rozpowszechnienie

Głównym celem jest opis rozpowszechnienia zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym w trzech punktach czasowych:

1. w momencie rozpoznania z łagodnym stanem przedrzucawkowym,
2. w czasie progresji do ciężkiego stanu przedrzucawkowego i
3. w momencie dostawy. Kobiety w ciąży bez stanu przedrzucawkowego zostaną wykorzystane jako grupa porównawcza dla (a) i (b) do sprawdzenia, czy częstość występowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej jest wyższa w stanie przedrzucawkowym niż w ciąży bez stanu przedrzucawkowego.

Cel 2: Zmiany w czasie w stanie równowagi kwasowo-zasadowej Celem jest opisanie i zbadanie zmian w trzech punktach czasowych w częstości występowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej wśród kobiet, u których stan przedrzucawkowy przechodzi od łagodnego do ciężkiego oraz od początkowego rozpoznania do porodu wśród kobiet, u których stan przedrzucawkowy pozostaje łagodny.

Cel 3: Kwasowo-zasadowy predyktor kliniczny Celem tego celu będzie sprawdzenie, czy zmienne kwasowo-zasadowe w momencie rozpoznania łagodnego stanu przedrzucawkowego pozwalają przewidywać, które kobiety rozwiną się do ciężkiego stanu przedrzucawkowego i/lub będą wymagać pilnego porodu.

Znaczenie (uwaga: uwzględnij znaczenie w odniesieniu do translacyjnej nauki o zdrowiu)

Stan przedrzucawkowy wikła 2-8% ciąż i jest główną przyczyną zachorowalności/śmiertelności płodów i matek na całym świecie5, 21, 22.

Jedynym lekarstwem na stan przedrzucawkowy jest poród. Jednakże, szczególnie odległe od terminu porodu, założenie, że opóźnianie porodu, aby umożliwić płódowi dalszy wzrost i rozwój w macicy, stanowi dużą część tego, co stara się osiągnąć kierownictwo oczekujące. Wyzwanie pozostaje do dziś, aby zrównoważyć korzyści płynące z szybkiego porodu (niezaprzeczalnie korzystnego dla matki) z pozostawieniem płodu w macicy (chociaż jeśli niewydolność łożyska jest ciężka, a dysfunkcja śródbłonka krytyczna, dziecku może być lepiej). Niestety, nie ma ścisłych kryteriów (hemodynamicznych, metabolicznych lub innych) ani żadnego modelu predykcyjnego, który mógłby kierować położnikami przy podejmowaniu decyzji o przeprowadzeniu szybkiego porodu lub pozwolić na rozważne postępowanie wyczekujące. Dlatego też postępowanie kieruje się głównie wytycznymi opartymi na opiniach ekspertów, które nie przewidują dokładnie zdarzeń niepożądanych u matki23,24. Pełny model PIERS, niedawno opublikowane wyniki dużego badania klinicznego, uwzględnia wiek ciążowy, ból lub duszność w klatce piersiowej, wysycenie tlenem, liczbę płytek krwi, poziom kreatyniny w surowicy i stężenie transaminazy asparaginianowej, aby przewidzieć niekorzystny wynik u matki z czułością 75% i specyficzność 87%25. Jednak w przypadku większości z tych predyktorów najgorsze wartości zarejestrowane podczas pierwszych 48 godzin badania wykorzystano do przewidywania powikłań w tym samym 48-godzinnym przedziale czasowym 26. W praktyce nadal potrzebny jest model oparty wyłącznie na informacjach dostępnych przy przyjęciu. Dane ocenione za pomocą proponowanej metody Stewarta wzbogaciłyby fizjologiczne zrozumienie choroby, byłyby łatwe do uzyskania przy przyjęciu i prawdopodobnie odkryłyby nowe predyktory niekorzystnych zdarzeń matczynych i okołoporodowych.

Podejście badawcze

Do tego prospektywnego badania kliniczno-kontrolnego zostaną włączone kobiety z wcześniej prawidłowym ciśnieniem tętniczym, u których rozpoznano łagodny stan przedrzucawkowy, zgodnie z definicją Amerykańskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [27]. Pobrane zostaną próbki krwi od kobiet ze stanem przedrzucawkowym i zdrowych kobiet z grupy kontrolnej oraz zmierzone zostaną pH osocza, HCO3- i BE. Zgodnie z metodologią Stewarta-Fencla parametry te są zmiennymi zależnymi następujących czterech czynników 12, 28:

• Różnica stężenia silnych kationów i anionów lub „różnica silnych jonów” (SID)
• pCO2
• Stężenie słabych kwasów, którymi są głównie albumina i fosforan (Atot)
• Obecność innych kwasów, tzw. niezmierzonych anionów (UMA) lub silnych grup jonowych (SIG)

W oparciu o tę koncepcję BE można zdefiniować poprzez:

(A) rozcieńczenie/stężenie w osoczu (= zmiany stężenia Na+, (BENa+)) (B) zmiany stężenia chlorków (BECl-) (C) zmiany stężenia albumin (BEAlb) (D) zmiany mleczanów (BELac) ( E) zmiany niezmierzonych anionów (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Każdy składnik zostanie zidentyfikowany i określony ilościowo w sposób opisany przez Gilfixa i in.17. (Szczegółowe wyjaśnienie znajduje się w załączniku do niniejszego wniosku).

Analiza statystyczna Ze względu na opisowy i eksploracyjny charakter tego badania pilotażowego nie zostaną przeprowadzone żadne kontrole dla wielokrotnych porównań. Wszelkie wyniki tego badania będą interpretowane jako generujące hipotezy, aby uzasadnić dalsze badanie na większą skalę.

Cel 1: Rozpowszechnienie Głównym celem jest opis rozpowszechnienia zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej u ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym w trzech punktach czasowych: (a) w momencie rozpoznania stanu przedrzucawkowego o łagodnym nasileniu, (b) w okresie progresji do ciężkiego stanu przedrzucawkowego oraz (c) w czasie porodu, w porównaniu z ciężarnymi kobietami bez stanu przedrzucawkowego.

Dla każdego z pomiarów BE, nieprawidłowość zostanie zdefiniowana jako różniąca się od +/-2mEq/l lub więcej. Jeśli którykolwiek z pomiarów BE jest nieprawidłowy, kobieta zostanie sklasyfikowana jako cierpiąca na zaburzenie kwasowo-zasadowe. Opisowe obrazy (tabele i/lub wykresy słupkowe) zostaną użyte do opisania odsetka kobiet z zaburzeniem kwasowości w każdym z (a) do (b) oraz u kobiet kontrolnych. Ponadto opiszemy, w ilu z tych przypadków występują zaburzenia kompensacyjne, tak aby całkowita BE była normalna, tj. nie zostałyby zidentyfikowane przy użyciu tradycyjnego podejścia. Kolejne ekrany będą opisywać występowanie nieprawidłowych wartości dla każdego z 5 składników oddzielnie. Ponadto zbadamy użyteczność wyświetlania średnich i SD każdego z 5 komponentów BE.

Regresja logistyczna zostanie wykorzystana do zbadania różnic w częstości występowania zaburzeń kwasowo-zasadowych w stanie przedrzucawkowym w porównaniu z grupą kontrolną, w każdym z punktów czasowych (a) i (b), przy jednoczesnym uwzględnieniu wieku ciążowego jako współzmiennej. Regresja liniowa zostanie wykorzystana do zbadania różnic w średnich dla każdego ze składników BE między stanem przedrzucawkowym a grupą kontrolną, kontrolując wiek ciążowy.

Cel 2: Zmiany w czasie w stanie równowagi kwasowo-zasadowej Celem jest opisanie i zbadanie zmian w trzech punktach czasowych w częstości występowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej wśród kobiet, u których stan przedrzucawkowy przechodzi od łagodnego do ciężkiego oraz od początkowego rozpoznania do porodu wśród kobiet, u których stan przedrzucawkowy pozostaje łagodny.

Mieszane modele dla binarnych danych wynikowych, wykorzystujące na przykład xtlogit w Stata, zostaną wykorzystane do testowania zmian rozpowszechnienia w czasie. Dalsze analizy będą wykorzystywać modele mieszane dla ciągłych wyników, aby przetestować zmiany średnich poszczególnych wyników BE w czasie.

Cel 3: Kwasowo-zasadowy predyktor kliniczny Celem tego celu będzie sprawdzenie, czy zmienne kwasowo-zasadowe w momencie rozpoznania łagodnego stanu przedrzucawkowego pozwalają przewidywać, które kobiety rozwiną się do ciężkiego stanu przedrzucawkowego i/lub będą wymagać pilnego porodu. Test chi-kwadrat można wykorzystać do sprawdzenia, czy odsetek kobiet, u których doszło do zerwania stanu przedrzucawkowego, różni się u kobiet z nieprawidłowym i normalnym stanem kwasowo-zasadowym w momencie rozpoznania łagodnego stanu przedrzucawkowego. W dalszej analizie zostaną wykorzystane analizy regresji logistycznej w celu sprawdzenia, czy 5 komponentów BE przewiduje prawdopodobieństwo progresji. Potencjalnie zakłócające zmienne, takie jak leki (np. furosemid) stosowane do kontrolowania objawów lub nasilenia choroby, zostaną również ocenione, aby sprawdzić, czy kontrolowanie tych zmiennych zmienia powiązanie zmiennych kwasowo-zasadowych z ryzykiem progresji.

Będziemy dalej badać różne zmienne wyników noworodków i matek pod kątem możliwego związku z predyktorami kwasowo-zasadowymi. Proszę znaleźć te drugorzędne zmienne wynikowe opisane szczegółowo w załączniku do poprawionego wniosku. Proszę również znaleźć wyjaśnienie, czy zmienne są kategoryczne, czy ciągłe.

• Wielkość próbki

Wielkość próby opiera się na obserwacji w pilotażowej próbce 25 par próbek krwi tętniczej i żylnej u kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym o średniej żylnej BE(Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Biorąc pod uwagę moc 1,0 i alfa 0,05, potrzebna była próba 25 kobiet w każdej grupie, aby wykazać różnicę 20% w BE (Alb) między przypadkami a grupami kontrolnymi.