Utvärdering av metaboliska syra-basabnormaliteter hos preeklamtiska kvinnor som använder Stewart-Fencl-metoden

Studier som utvärderar syra/basobalanser är få vid preeklamptiker, och verktyg för att noggrant utvärdera dem saknas. Detektering av metabol acidos har föreslagits som ett diagnostiskt kriterium för ett allvarligt sjukdomstillstånd8, 11, men andra studier avvisar helt förekomsten av någon metabolisk syra-basstörning vid preeklampsi10. En anledning till denna kontrovers kan ligga i det faktum att ingen studie utförde en fullständig syrabasanalys. Medan vissa mätte plasma-pH, HCO3 och BE8, fokuserade 11 andra på AG1 eller AG och HCO32, endast 10. Bara en studie korrigerade AG för lågt albumin1, och ingen studie fokuserade på oberoende variabler. Medan några av de citerade rapporterna baserades på retrospektiv kartgranskning utan att skilja på mild och svår sjukdomstillstånd1, 2, var de få tillgängliga prospektiva studierna av låg provstorlek inklusive totalt 311 eller 98 kvinnor med svår havandeskapsförgiftning. Som nämnts ovan är det helt legitimt att använda den traditionella metoden för att beskriva förändringar i vätejonkoncentration och HCO3. Henderson-Hasselbachs ekvation skiljer väl mellan respiratoriska och metaboliska syra-basförändringar. Det går dock inte att kvantifiera metabola orsaker15. SBE kvantifierar nettoförändring i metabolisk syra-basstatus in vivo, men berättar inte om mekanismer16. AG är otillräckligt för att detektera omätta anjoner17, 18, men när den korrigeras för lågt albumin detekterar den inte alla omättade katjoner16.

Utarmning av intravaskulär volym och störningar av elektrolyter och albumin är vanliga fynd vid havandeskapsförgiftning1, 2 och effekterna av sådana störningar på syra-bas-homeostas har blivit alltmer erkänd under det senaste decenniet3, 19. Minskat serumalbumin har en alkaliserande effekt på plasma, vilket resulterar i hypoalbuminemisk alkalos. Dessutom är störningar i volym, natrium- och kloridhomeostas, såväl som ackumulering av omättade anjoner, vanliga fynd vid havandeskapsförgiftning7 och kan resultera i flera syra-basrubbningar. Närvaron av hyponatremi eller hyperkloremi har en försurande effekt på blodets pH, medan hypernatremi eller hypokloremi leder till alkalos. Ansamlingen av omättade anjoner, såsom laktat eller urinsyra, kommer att leda till acidemi, om inte annat kompenseras3, 20.

Vi antar att med omfattande analys kan kliniskt signifikanta och komplexa metaboliska störningar upptäckas hos preeklamptiker som potentiellt kommer att påverka deras vårdplan. Såvitt vi vet kommer detta att vara första gången som Stewart-Fencl-metoden kommer att användas för att fastställa orsaker till syra-basstatus vid preeklamptiker, vilket tar hänsyn till de multipla, potentiellt motsatta, elektrokemiska störningarna som observerats i denna patientpopulation.

Specifika mål

Mål 1: Prevalens

Det primära syftet är en beskrivning av prevalensen av syra-basrubbningar hos gravida kvinnor med havandeskapsförgiftning vid tre tidpunkter:

1. vid tidpunkten för diagnos med mild havandeskapsförgiftning,
2. vid tidpunkten för progression till svår havandeskapsförgiftning, och
3. vid leveranstillfället. Gravida kvinnor utan havandeskapsförgiftning kommer att användas som jämförelsegrupp för (a) och (b) för att testa om förekomsten av syra-bassjukdomar är högre vid havandeskapsförgiftning än vid graviditet utan havandeskapsförgiftning.

Syfte 2: Förändringar över tid i syrabasstatus Detta syfte är att beskriva och testa förändringar under tre tidpunkter i prevalensen av syra-basrubbningar bland de kvinnor som utvecklas från mild till svår havandeskapsförgiftning, och förändras från initial diagnos till förlossning. bland kvinnor vars havandeskapsförgiftning fortfarande är mild.

Syfte 3: Syra-bas som klinisk prediktor Detta syfte kommer att testa om syra-basvariabler vid tidpunkten för diagnos med mild havandeskapsförgiftning förutsäger vilka kvinnor som kommer att utvecklas till svår havandeskapsförgiftning och/eller behöver en akut förlossning.

Betydelse (Notera-inkludera betydelse i relation till translationell hälsovetenskap)

Havandeskapsförgiftning komplicerar 2-8 % av graviditeterna och är en stor bidragande orsak till foster- och mödrasjuklighet/dödlighet över hela världen5, 21, 22.

Det enda botemedlet mot havandeskapsförgiftning är förlossningen. Men, särskilt långt från terminen, är premissen att försening av förlossningen för att tillåta fostret att fortsätta växa och frodas i livmodern en stor del av vad förväntansfull behandling försöker uppnå. Utmaningen kvarstår än i dag att balansera fördelarna med en snabb förlossning (som onekligen gynnar modern) mot att tillåta fostret att förbli i livmodern (även om placentainsufficiens är allvarlig och endoteldysfunktion kritisk, kan barnet mycket väl ha det bättre förlossat). Tyvärr finns det inga strikta kriterier (hemodynamiska, metabola eller andra) eller någon prediktiv modell som kan vägleda förlossningsläkare i beslutet att fortsätta med en snabb förlossning eller tillåta en försiktig förväntansfull hantering. Därför styrs ledningen mestadels av expertuppfattningsbaserade riktlinjer, som inte exakt förutsäger negativa händelser hos modern23, 24. FullPIERS-modellen, nyligen publicerade resultat från en stor klinisk prövning, tar hänsyn till graviditetsålder, bröstsmärtor eller dyspné, syremättnad, trombocytantal, serumkreatininnivåer och aspartattransaminaskoncentration, för att förutsäga ogynnsamma moderns utfall med en känslighet på 75 % och en specificitet på 87 %25. Men för de flesta av dessa prediktorer användes de sämsta värdena som registrerats under de första 48 timmarna av studien för att förutsäga komplikationer inom samma 48 timmars tidsram 26. I praktiken behövs fortfarande en modell baserad uteslutande på information som finns tillgänglig vid antagningen. De data som utvärderas med den föreslagna Stewart-metoden skulle öka den fysiologiska förståelsen av sjukdomen, skulle vara lätt att få fram vid inläggningen och möjligen upptäcka nya prediktorer för ogynnsamma maternala och perinatala händelser.

Forskningsmetod

I denna prospektiva fall-kontrollstudie kommer tidigare normotensiva kvinnor med diagnosen mild havandeskapsförgiftning enligt definitionen av American Association of Hypertension 27 att inkluderas. Blodprover från kvinnor med havandeskapsförgiftning och friska kontroller kommer att samlas in, och plasma pH, HCO3- och BE kommer att mätas. Enligt Stewart-Fencl-metoden är dessa parametrar beroende variabler av följande fyra faktorer 12, 28:

• Skillnaden mellan stark katjon- och anjonkoncentration, eller "stark jonskillnad" (SID)
• pCO2
• Koncentrationen av svaga syror, som huvudsakligen är albumin och fosfat (Atot)
• Närvaron av andra syror, så kallade omätta anjoner (UMA) eller stark jongrupp (SIG)

Baserat på det konceptet kan BE definieras av:

(A) plasmautspädning/koncentration (=förändringar i Na+-koncentration, (BENa+)) (B) förändringar i kloridkoncentration (BECl-) (C) förändringar i albuminkoncentration (BEAlb) (D) förändringar i laktat (BELac) ( E) förändringar i omätta anjoner (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Varje komponent kommer att identifieras och kvantifieras enligt beskrivningen av Gilfix et al.17. (En detaljerad förklaring finns i bilagan till denna ansökan).

Statistisk analys På grund av denna pilotstudies beskrivande och utforskande karaktär kommer inga kontroller för flera jämförelser att göras. Alla resultat från denna studie kommer att tolkas som hypotesgenererande, för att motivera en större ytterligare studie.

Syfte 1: Prevalens Det primära syftet är en beskrivning av prevalensen av syra-bassjukdomar hos gravida kvinnor med havandeskapsförgiftning vid tre tidpunkter: (a) vid tidpunkten för diagnos med mild havandeskapsförgiftning, (b) vid tidpunkten för progression. till svår havandeskapsförgiftning, och (c) vid tidpunkten för förlossningen, i jämförelse med gravida kvinnor utan havandeskapsförgiftning.

För vart och ett av BE-måtten kommer onormalt att definieras som att det skiljer sig från +/-2mEq/l eller mer. Om någon av BE-måtten är onormal kommer kvinnan att klassificeras som en syra-basstörning. Beskrivande displayer (tabeller och/eller stapeldiagram) kommer att användas för att beskriva procentandelen kvinnor med en syrasjukdom vid var och en av (a) till (b) och i kontrollkvinnorna. Dessutom kommer vi att beskriva hur många av dessa fall som har motverkande störningar så att den totala BE är normal, d.v.s. de skulle inte ha identifierats av det traditionella tillvägagångssättet. Ytterligare displayer kommer att beskriva förekomsten av onormala värden för var och en av de 5 komponenterna separat. Dessutom kommer vi att utforska nyttan av att visa medel och SD för var och en av de 5 BE-komponenterna.

Logistisk regression kommer att användas för att testa för skillnader i prevalens av syra-basstörning vid havandeskapsförgiftning kontra kontroller, vid var och en av (a) och (b) tidpunkter, samtidigt som man kontrollerar för graviditetsålder som en kovariat. Linjär regression kommer att användas för att testa för skillnader i medelvärden för var och en av BE-komponenterna mellan havandeskapsförgiftning och kontroller, för att kontrollera graviditetsåldern.

Syfte 2: Förändringar över tid i syrabasstatus Detta syfte är att beskriva och testa förändringar under tre tidpunkter i prevalensen av syra-basrubbningar bland de kvinnor som utvecklas från mild till svår havandeskapsförgiftning, och förändras från initial diagnos till förlossning. bland kvinnor vars havandeskapsförgiftning fortfarande är mild.

Blandade modeller för binära utfallsdata, med till exempel xtlogit i Stata, kommer att användas för att testa förändringar över tid i prevalens. Vidare analyser kommer att använda blandade modeller för kontinuerliga utfall för att testa förändringar i medelvärden för de individuella BE-poängen över tid.

Syfte 3: Syra-bas som klinisk prediktor Detta syfte kommer att testa om syra-basvariabler vid tidpunkten för diagnos med mild havandeskapsförgiftning förutsäger vilka kvinnor som kommer att utvecklas till svår havandeskapsförgiftning och/eller behöver en akut förlossning. Ett chi-kvadrattest kan användas för att testa om andelen kvinnor som utvecklas till att avbryta havandeskapsförgiftning skiljer sig från de med onormal kontra normal syrabas vid tidpunkten för diagnosen mild havandeskapsförgiftning. Ytterligare analys kommer att använda logistiska regressionsanalyser för att testa om de 5 BE-komponenterna förutsäger sannolikheten för progression. Potentiella förvirrande variabler som mediciner (t.ex. furosemid) som används för att kontrollera symtom eller sjukdomens svårighetsgrad kommer också att utvärderas för att se om kontroll av dessa variabler ändrar sambandet mellan syra-basvariabler med risk för progression.

Vi kommer att undersöka en mängd olika neonatala och maternala utfallsvariabler för ett möjligt samband med syra-basprediktorer. Vänligen hitta dessa sekundära utfallsvariabler som beskrivs i detalj i bilagan till den reviderade ansökan. Vänligen se även förtydligat om variabler är kategoriska eller kontinuerliga.

• Provstorlek

Provstorleken är baserad på observationen i ett pilotprov av 25 parade arteriella och venösa blodprover hos kvinnor med svår havandeskapsförgiftning av medelvenös BE(Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Med tanke på en potens på 1,0 och en alfa på 0,05 behövdes en urvalsstorlek på 25 kvinnor i varje grupp för att visa en skillnad på 20 % i BE(Alb) mellan fall och kontrollgrupper.