Hodnocení metabolických acidobazických abnormalit u preeklamptických žen aplikujících Stewart-Fenclův přístup

Studie hodnotící acidobazickou nerovnováhu jsou u preeklamptiků vzácné a nástroje k jejich důkladnému vyhodnocení chybí. Detekce metabolické acidózy byla navržena jako diagnostické kritérium pro těžký stav onemocnění8, 11, avšak jiné studie zcela odmítají přítomnost jakékoli metabolické acidobazické poruchy u preeklampsie10. Jedním z důvodů této kontroverze může být skutečnost, že žádná studie neprovedla úplnou komplexní acidobazickou analýzu. Zatímco někteří měřili pH plazmy, HCO3 a BE8, 11 dalších se zaměřilo pouze na AG1 nebo AG a HCO32, 10 pouze. Pouze jedna studie korigovala AG na nízký albumin1 a žádná studie se nezaměřovala na nezávislé proměnné. Zatímco některé z citovaných zpráv byly založeny na retrospektivním přehledu grafů bez rozlišení mírného a těžkého stavu onemocnění1, 2, několik dostupných prospektivních studií mělo malou velikost vzorku včetně celkového počtu 311 nebo 98 žen s těžkou preeklampsií. Jak je uvedeno výše, je zcela legitimní použít tradiční přístup k popisu změn koncentrace vodíkových iontů a HCO3. Henderson-Hasselbachova rovnice dobře rozlišuje mezi respiračními a metabolickými acidobazickými změnami. Není však schopen kvantifikovat metabolické příčiny15. SBE kvantifikuje čistou změnu metabolického acidobazického stavu in vivo, ale neříká nám o mechanismech16. AG je nedostatečná pro detekci neměřených aniontů17, 18, ale když je korigována na nízký albumin, nedetekuje všechny neměřené kationty16.

Deplece intravaskulárního objemu a poruchy elektrolytů a albuminu jsou běžnými nálezy u preeklampsie1, 2 a dopad těchto poruch na acidobazickou homeostázu je v posledním desetiletí stále více uznáván3, 19. Snížený sérový albumin má alkalizující účinek na plazmu, což má za následek hypoalbuminemickou alkalózu. Poruchy objemu, homeostázy sodíku a chloridů, stejně jako akumulace neměřených aniontů, jsou navíc běžnými nálezy u preeklampsie7 a mohou vést k četným acidobazickým poruchám. Přítomnost hyponatremie nebo hyperchloremie má acidifikační účinek na pH krve, zatímco hypernatremie nebo hypochloremie vede k alkalóze. Hromadění neměřených aniontů, jako je laktát nebo kyselina močová, povede k acidémii, pokud není jinak kompenzována3, 20.

Předpokládáme, že při komplexní analýze mohou být u preeklamptiků objeveny klinicky významné a komplexní metabolické poruchy, které potenciálně ovlivní jejich plán péče. Pokud je nám známo, bude to poprvé, kdy bude k určení příčin acidobazického stavu u preeklamptiků použita metodika Stewart-Fencl, která bere v úvahu mnohočetné, potenciálně opačné elektrochemické poruchy pozorované u této populace pacientů.

Specifické cíle

Cíl 1: Prevalence

Primárním cílem je popis prevalence acidobazických poruch u těhotných žen s preeklampsií ve třech časových bodech:

1. v době diagnózy s mírnou preeklampsií,
2. v době progrese do těžké preeklampsie a
3. v době dodání. Těhotné ženy bez preeklampsie budou použity jako srovnávací skupina pro (a) a (b) pro testování, zda je prevalence acidobazických poruch vyšší u preeklampsie než v těhotenství bez preeklampsie.

Cíl 2: Časové změny acidobazického stavu Cílem je popsat a otestovat změnu ve třech časových bodech v prevalenci acidobazických poruch u těch žen, které progredují z mírné do těžké preeklampsie a od počáteční diagnózy k porodu u žen, jejichž preeklampsie zůstává mírná.

Cíl 3: Acid-base jako klinický prediktor Tento cíl bude testovat, zda acidobazické proměnné v době diagnózy s mírnou preeklampsií predikují, u kterých žen dojde k progresi do těžké preeklampsie a/nebo které potřebují urgentní porod.

Význam (poznamenejte si význam ve vztahu k translační zdravovědě)

Preeklampsie komplikuje 2–8 % těhotenství a celosvětově významně přispívá k fetální a mateřské morbiditě/úmrtnosti5, 21, 22.

Jediným lékem na preeklampsii je porod. Nicméně, zvláště vzdálený od termínu, předpoklad, že oddálení porodu, aby se umožnilo plodu pokračovat v růstu a prospívání v děloze, je velkou součástí toho, čeho se nastávající management snaží dosáhnout. Dodnes zůstává úkolem vyvážit výhody rychlého porodu (nepochybně prospěšného matce) a umožnění plodu zůstat in utero (ačkoli je-li placentární insuficience závažná a endoteliální dysfunkce kritická, může se dítěti porodit lépe). Bohužel neexistují žádná přísná kritéria (hemodynamická, metabolická nebo jiná) ani žádný prediktivní model, který by mohl porodníky nasměrovat k rozhodnutí přistoupit k rychlému porodu nebo umožnit obezřetné vedení očekávání. Proto se management většinou řídí doporučeními založenými na odborných názorech, které přesně nepředpovídají nežádoucí příhody u matky23, 24. Model fullPIERS, nedávno publikované výsledky velké klinické studie, zohledňuje gestační věk, bolest na hrudi nebo dušnost, saturaci kyslíkem, počet krevních destiček, hladiny sérového kreatininu a koncentraci aspartáttransaminázy, aby předpověděl nepříznivý výsledek u matky se senzitivitou 75 % a specifičnost 87 %25. U většiny těchto prediktorů však byly nejhorší hodnoty zaznamenané během prvních 48 hodin studie použity k predikci komplikací ve stejném časovém rámci 48 hodin26. V praxi je stále potřeba model založený výhradně na informacích dostupných při přijetí. Údaje vyhodnocené navrhovanou Stewartovou metodou by přispěly k fyziologickému pochopení onemocnění, bylo by snadné je získat při přijetí a možná by objevily nové prediktory nepříznivých mateřských a perinatálních příhod.

Výzkumný přístup

Do této prospektivní studie případ-kontrola budou zařazeny dříve normotenzní ženy s diagnostikovanou mírnou preeklampsií, jak je definována Americkou asociací pro hypertenzi27. Budou odebrány vzorky krve od žen s preeklampsií a zdravých kontrol a bude měřeno pH plazmy, HCO3- a BE. Podle Stewart-Fencl metodologie jsou tyto parametry závislými proměnnými následujících čtyř faktorů 12, 28:

• Rozdíl v koncentraci silných kationtů a aniontů nebo „rozdíl silných iontů“ (SID)
• pCO2
• Koncentrace slabých kyselin, kterými jsou hlavně albumin a fosfát (Atot)
• Přítomnost dalších kyselin, tzv. neměřených aniontů (UMA) nebo silných iontových skupin (SIG)

Na základě tohoto konceptu lze BE definovat takto:

(A) ředění/koncentrace plazmy (=změny koncentrace Na+, (BENa+)) (B) změny koncentrace chloridů (BECl-) (C) změny koncentrace albuminu (BEAlb) (D) změny laktátu (BELac) ( E) změny neměřených aniontů (BEUMA). BE = BENa+ + BECl- + BEAlb + BELac + BEUMA

Každá složka bude identifikována a kvantifikována, jak je popsáno v Gilfix et al.17. (Podrobné vysvětlení naleznete v příloze této přihlášky).

Statistická analýza Vzhledem k popisné a průzkumné povaze této pilotní studie nebudou provedeny žádné kontroly pro vícenásobná srovnání. Jakékoli výsledky z této studie budou interpretovány jako generování hypotéz, aby bylo možné ospravedlnit rozsáhlejší další studii.

Cíl 1: Prevalence Primárním cílem je popis prevalence acidobazických poruch u těhotných žen s preeklampsií ve třech časových bodech: (a) v době diagnózy s mírnou preeklampsií, (b) v době progrese k těžké preeklampsii a (c) v době porodu ve srovnání s těhotnými ženami bez preeklampsie.

Pro každé z měření BE bude abnormální definováno jako odchylka od +/-2 mEq/l nebo více. Pokud je některé z měření BE abnormální, bude žena klasifikována jako trpící acidobazickou poruchou. Popisná zobrazení (tabulky a/nebo sloupcové grafy) budou použita k popisu procenta žen s kyselou poruchou u každé z (a) až (b) au kontrolních žen. Kromě toho popíšeme, kolik z těchto případů má kompenzační poruchy, takže celková BE je normální, tj. nebyly by identifikovány tradičním přístupem. Další zobrazení budou popisovat výskyt abnormálních hodnot pro každou z 5 složek samostatně. Kromě toho prozkoumáme užitečnost zobrazení prostředků a SD každé z 5 komponent BE.

Logistická regrese bude použita k testování rozdílů v prevalenci acidobazické poruchy u preeklampsie oproti kontrolám v každém z časových bodů (a) a (b), při kontrole gestačního věku jako kovariátu. Lineární regrese bude použita k testování rozdílů v průměrech každé ze složek BE mezi preeklampsií a kontrolami, kontrolující gestační věk.

Cíl 2: Časové změny acidobazického stavu Cílem je popsat a otestovat změnu ve třech časových bodech v prevalenci acidobazických poruch u těch žen, které progredují z mírné do těžké preeklampsie a od počáteční diagnózy k porodu u žen, jejichž preeklampsie zůstává mírná.

K testování změn v prevalenci v čase budou použity smíšené modely pro binární výsledná data, využívající například xtlogit ve Stata. Další analýzy budou používat smíšené modely pro průběžné výsledky k testování změn v průměrech jednotlivých skóre BE v průběhu času.

Cíl 3: Acid-base jako klinický prediktor Tento cíl bude testovat, zda acidobazické proměnné v době diagnózy s mírnou preeklampsií predikují, u kterých žen dojde k progresi do těžké preeklampsie a/nebo které potřebují urgentní porod. Chí-kvadrát test lze použít k testování, zda se podíl žen progredujících do závažné preeklampsie liší od žen s abnormální a normální acidobazickou bází v době diagnózy mírné preeklampsie. Další analýza bude používat logistické regresní analýzy k testování, zda 5 komponent BE predikuje pravděpodobnost progrese. Budou také hodnoceny potenciální rušivé proměnné, jako jsou léky (např. furosemid) používané ke kontrole symptomů nebo závažnosti onemocnění, aby se zjistilo, zda kontrola těchto proměnných mění asociaci acidobazických proměnných s rizikem progrese.

Dále prozkoumáme různé neonatální a mateřské výsledné proměnné pro možnou souvislost s acidobazickými prediktory. Tyto sekundární výstupní proměnné naleznete podrobně popsané v příloze revidované žádosti. Zjistěte také, zda jsou proměnné kategorické nebo spojité.

• Velikost vzorku

Velikost vzorku je založena na pozorování v pilotním vzorku 25 párových vzorků arteriální a venózní krve u žen s těžkou preeklampsií střední žilní BE(Alb) = + 4,4 (± 0,75) mEq/l. Vezmeme-li v úvahu mocninu 1,0 a alfa 0,05, bylo zapotřebí velikosti vzorku 25 žen v každé skupině, aby se ukázal rozdíl 20 % v BE(Alb) mezi případy a kontrolními skupinami.