4-1BB 激动剂 PF-05082566 加 PD-1 抑制剂 MK-3475 在实体瘤患者中的研究 (B1641003/KEYNOTE-0036)
2019年1月25日 更新者：Pfizer
4-1BB 激动剂 PF-05082566 与 PD-1 抑制剂 MK-3475 联合治疗晚期实体瘤患者的 1B 期研究
这是一项安全性、药代动力学和药效学研究，旨在估计最大耐受剂量 (MTD)，并确定 PF-05082566（一种 4-1BB 激动剂单克隆抗体 (mAb)）与 MK 联合使用的推荐 2 期剂量 (RP2D) -3475，一种用于实体瘤患者的 PD-1 抑制剂。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
23
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA Oncology Center
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Los Angeles、California、美国、90095
- Ronald Reagan UCLA Medical Center, Drug Information Center
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA Hematology-Oncology Clinic
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Los Angeles、California、美国、90095
- Research Administration Office
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Smilow Cancer Center at Yale-New Haven Hospital
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Texas
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San Antonio、Texas、美国、78229
- South Texas Accelerated Research Therapeutics, LLC
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109
- Seattle Cancer Care Alliance
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Seattle、Washington、美国、98195
- University of Washington Medical Center
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 在标准疗法下进展或没有标准疗法的晚期/转移性实体瘤恶性肿瘤的组织学或细胞学诊断。
- 根据 RECIST v1.1 的可测量疾病。
- 足够的骨髓、肾和肝功能
排除标准：
- CNS 原发性恶性肿瘤、活动性癫痫症或脊髓压迫，或癌性脑膜炎。
与先前免疫疗法相关的以下任何毒性的病史：
- 3 级免疫介导的不良事件，被认为与先前的免疫治疗相关，需要免疫抑制治疗；
- 2 级肝功能相关不良事件持续超过 1 周，被认为与免疫治疗相关，或需要停止治疗或免疫抑制治疗
- 注册前 12 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作以及深静脉血栓形成或肺栓塞 6 个月。
- 广泛、播散性/双侧或 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病的病史或已知存在，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎或肺纤维化病史，但不包括既往放射性肺炎病史。 患有需要氧气治疗的临床显着肺部疾病（例如，COPD）的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PF-05082566 +MK-3475
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起始剂量为 0.45 mg/kg q3wks IV，剂量递增
2 mg/kg 每 3 周一次，IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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PF-05082566 与 MK-3475 联合使用时出现剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：前 2 个治疗周期长达 24 个月
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版对不良事件 (AE) 的严重程度进行分级。
出于剂量递增的目的，在 DLT 观察期间发生的任何以下可归因于一种或两种研究药物的 AE 被归类为 DLT。 1) 血液学：4 级中性粒细胞减少症；发热性中性粒细胞减少症，定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC) <1000/mm3，单次温度 >38.3C(101F) 或持续温度 38C (100.4F) 超过 1 小时； ≥3级中性粒细胞减少性感染； ≥ 3 级血小板减少伴出血； 4 级血小板减少症。
2) 非血液学：Grade>=3 毒性（非实验室）；尽管进行了最大程度的药物治疗，但≥3 级仍出现恶心、呕吐或腹泻； 4 级天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)。
3) 其他（非 AST/ALT）非血液学等级>=3 实验室值。
4) 在 DLT 观察期间无法完成 MK-3475 和 PF-05082566 的 2 次输注。
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前 2 个治疗周期长达 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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按最大 CTCAE 等级（所有因果关系）划分的严重不良事件 (SAE) 和治疗紧急不良事件 (TEAE) 的受试者数量
大体时间：最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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AE 是临床研究受试者服用产品或医疗器械时发生的任何不良医学事件，无论其与研究治疗的因果关系如何。
SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；危及生命；初次或长期住院治疗；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常/出生缺陷。
治疗开始后发生的或严重程度增加的任何事件都被视为治疗紧急情况。
严重程度由国家癌症研究所 (NCI) CTCAE v.4.03 分级。
1 级是轻度 AE。
2 级是中度 AE。
3 级是严重的 AE。
4 级是危及生命的后果和紧急干预 AE。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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按最大 CTCAE 等级划分的严重不良事件 (SAE) 和治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数（PF-05082566 相关）
大体时间：最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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AE 是临床研究受试者服用产品或医疗器械时发生的任何不良医学事件，无论其与研究治疗的因果关系如何。
SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；危及生命；初次或长期住院治疗；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常/出生缺陷。
治疗开始后发生的或严重程度增加的任何事件都被视为治疗紧急情况。
严重程度由 NCI CTCAE v.4.03 分级。
1 级是轻度 AE。
2 级是中度 AE。
3 级是严重的 AE。
4 级是危及生命的后果和紧急干预 AE。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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按最大 CTCAE 等级（MK-3475 相关）划分的严重不良事件 (SAE) 和治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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AE 是临床研究受试者服用产品或医疗器械时发生的任何不良医学事件，无论其与研究治疗的因果关系如何。
SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；危及生命；初次或长期住院治疗；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常/出生缺陷。
治疗开始后发生的或严重程度增加的任何事件都被视为治疗紧急情况。
严重程度由 NCI CTCAE v.4.03 分级。
1 级是轻度 AE。
2 级是中度 AE。
3 级是严重的 AE。
4 级是危及生命的后果和紧急干预 AE。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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按最大 CTCAE 等级划分的严重不良事件 (SAE) 和治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数（两者相关）
大体时间：最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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AE 是临床研究受试者服用产品或医疗器械时发生的任何不良医学事件，无论其与研究治疗的因果关系如何。
SAE 是导致以下任何结果或因任何其他原因被视为重要的 AE：死亡；危及生命；初次或长期住院治疗；持续或严重的残疾/无能力；先天性异常/出生缺陷。
治疗开始后发生的或严重程度增加的任何事件都被视为治疗紧急情况。
严重程度由 NCI CTCAE v.4.03 分级。
1 级是轻度 AE。
2 级是中度 AE。
3 级是严重的 AE。
4 级是危及生命的后果和紧急干预 AE。
5 级表示与 AE 相关的死亡。
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最后一次研究药物给药后 90 天的基线，大约 27 个月
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实验室测试值符合按最大 CTCAE 等级（血液学）分类汇总标准的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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血液学实验室检查包括：中性粒细胞绝对计数、血红蛋白、血小板计数、白细胞分类、凝血指标、尿液分析和妊娠试验。
根据 NCI-CTCAE 标准 4.03 版对实验室结果进行分类总结。
评估了接受血液学实验室检查的参与者总数。
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最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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实验室测试值符合最高 CTCAE 等级（化学）分类汇总标准的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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化验项目包括：钠、钾、总钙、肌酐、白蛋白、谷丙转氨酶、谷丙转氨酶、葡萄糖、磷、镁、总胆红素、血尿素氮、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、免疫球蛋白G、总蛋白、尿酸、甲状腺功能评估、乙型肝炎和丙型肝炎测试。
根据 NCI-CTCAE 标准 4.03 版对实验室结果进行分类总结。
评估了化学实验室测试的参与者总数。
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最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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生命体征基线值和绝对值发生变化并符合潜在临床关注标准的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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生命体征总结包括治疗期间的所有生命体征评估。
包括血压 (BP) 和体重在内的所有生命体征参数都使用实际值和每次访视随时间从基线的变化进行总结。
计算的变化是与基线的差异。
符合潜在临床关注标准的参与者由研究者判断。
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最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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研究中东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态从基线转变为最差的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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按治疗组总结治疗期间从基线到最高分的 ECOG 变化。ECOG 表现状态包括 0、1、2、3 和 4 级。
1 级在体力活动方面受到限制，但可以走动并且能够进行轻度或久坐性质的工作。
2 级可以走动，能够自理，但不能进行任何工作活动。清醒时间的 50% 以上。
3 年级只能进行有限的自我照顾，超过 50% 的醒着时间只能躺在床上或坐在椅子上。
4级完全残疾。
不能进行任何自我保健。
完全局限在床上或椅子上。
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最后一次研究药物给药后 28 天的基线，大约 25 个月
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PF-05082566 的最大观察血清浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）
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观察到的最大 PF-05082566 血清浓度。
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）
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MK-3475 的最大观察血清浓度 (Cmax)
大体时间：在第 5 周期第 1 天给药前；和输液结束。
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观察到的最大 MK-3475 血清浓度。
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在第 5 周期第 1 天给药前；和输液结束。
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PF-05082566 的 Cmax (Tmax) 时间
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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达到 PF-05082566 最大观察血清浓度的时间。
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 多次给药（波谷）期间的给药前浓度
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 多次给药时的给药前浓度
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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MK-3475 多次给药（槽）期间的给药前浓度
大体时间：在第 5 周期第 1 天给药前；和输液结束。
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多次给药期间的 MK-3475 给药前浓度
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在第 5 周期第 1 天给药前；和输液结束。
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PF-05082566 的终末半衰期（t½）
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 终端半衰期
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 研究药物的清除率 (CL)
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566清仓
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 的稳态分布容积 (Vss)
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 稳态分布容积
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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从时间 0 到时间 Tau 的血清浓度-时间曲线下的面积，给药间隔，其中 Tau = 504 小时（21 天）[AUCtau] 用于 PF-05082566
大体时间：在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566 从时间 0 到时间 tau 的血清浓度-时间曲线下面积 (AUC)，给药间隔，其中 tau = 504 小时（21 天）(AUCtau)
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在第 1 天第 5 周期给药前、输注结束时，以及输注开始后 2、6 和 24 小时，输注开始后第 8 天（168 小时）和第 15 天（336 小时）。
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PF-05082566抗药抗体（ADA）阳性参加人数
大体时间：给药前（第 1 天）、第 1、3、5、7 周期，随后每 2 个周期给药前（第 1 天）直至第 12 周期，之后每 4 个周期
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使用符合辉瑞（抗 PF-05082566）标准操作程序（SOP）的经过验证的分析方法，对 ADA 血液样本进行抗 PF-05082566 抗体检测。
按剂量列出和总结 PF 05082566 的 ADA 数据。
ADA阴性：效价<6.23；
ADA 阳性：滴度>=6.23。治疗诱导的 ADA = ADA 在生物药物给药后从头发展（血清转化）。
治疗增强的 ADA = 预先存在的 ADA 在生物药物给药后被提升到更高水平。
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给药前（第 1 天）、第 1、3、5、7 周期，随后每 2 个周期给药前（第 1 天）直至第 12 周期，之后每 4 个周期
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MK-3475抗药抗体（ADA）阳性的参加人数
大体时间：在第 1、3、5、7 周期预给药，随后每 2 个周期预给药直至第 12 周期，此后每 4 个周期和 28 天，以及随访期间（MK-3475 结束后 3 个月和 6 个月）治疗）。
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使用符合默克（抗 MK-3475）标准操作程序的经过验证的分析方法，对 ADA 血液样本进行了抗 MK-3475 抗体检测。
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在第 1、3、5、7 周期预给药，随后每 2 个周期预给药直至第 12 周期，此后每 4 个周期和 28 天，以及随访期间（MK-3475 结束后 3 个月和 6 个月）治疗）。
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具有客观肿瘤反应的参与者人数
大体时间：基线，第 9 周，然后每 6 周一次，直到最后一次研究药物给药后 90 天，大约 27 个月。对于那些获得确认的 PR 或 CR 的患者，可以根据临床指示进行肿瘤评估。
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客观反应 (OR) 被定义为根据 RECIST 1.1 版从研究治疗的第一剂日期到记录的疾病进展的完全反应 (CR) 或部分反应 (PR)。CR = 至少 4 周内至少 2 次 CR 测定在进展之前分开； PR = 至少 2 次确定 PR 或更好，间隔至少 4 周且在进展之前（并且不符合 CR）；疾病进展 (PD) = 研究治疗首次给药后进展 <= 12 周（且不符合 CR、PR、SD 或非 CR/非 PD 的条件）；疾病稳定 (SD)（仅适用于基线时患有可测量疾病的参与者）= 至少 1 次 SD 评估（或更好）>= 研究治疗首次给药日期后和进展前（且不符合 CR 或 PR 条件）6 周).
CR 和 PR 均通过在首次满足缓解标准后不少于 4 周的重复评估得到证实。
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基线，第 9 周，然后每 6 周一次，直到最后一次研究药物给药后 90 天，大约 27 个月。对于那些获得确认的 PR 或 CR 的患者，可以根据临床指示进行肿瘤评估。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年8月1日
初级完成 (实际的)
2017年2月1日
研究完成 (实际的)
2017年2月1日
研究注册日期
首次提交
2014年6月30日
首先提交符合 QC 标准的
2014年6月30日
首次发布 (估计)
2014年7月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年2月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年1月25日
最后验证
2019年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
IPD 计划说明
辉瑞将提供对个人去识别参与者数据和相关研究文件（例如
协议、统计分析计划 (SAP)、临床研究报告 (CSR)）根据合格研究人员的要求，并遵守某些标准、条件和例外情况。
有关辉瑞数据共享标准和请求访问流程的更多详细信息，请访问：https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests。
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