氨甲环酸治疗颅缝早闭手术的疗效及群体药代动力学

简介：超过 90% 的开放性颅缝早闭手术都与输血或血液制品有关。 古比等。 阿尔。最近表明，剂量为 50 mg/kg/15min 和 5 mg/kg/h 的氨甲环酸可显着减少失血和输血需求，并将儿童对供体 PRBC 的总体暴露减少三分之二。 然而，使用适度高剂量方案，TXA 血浆浓度显示远远超过可接受的治疗水平（超过 10 倍）。 本研究未发现 TXA 的副作用，但最近的一项研究表明，目前推荐的高至中等 TXA 给药方案可能与儿童的神经系统并发症有关。 古比等。 阿尔。开发了 TXA 的群体药代动力学模型并模拟了该群体的剂量反应曲线。 从这个模型和模拟看来，将负荷剂量降低至 10 mg/kg/15 分钟，然后以 5 mg/kg/h 输注，足以将血浆浓度维持在可接受的治疗水平 20ug/mL 以上。

在多中心研究中测试和验证这种减少剂量的方案很重要。 假设是这种减少剂量方案（10 mg/kg 负荷剂量和 5 ug/kg/h）在减少失血方面与较高剂量方案（50 mg/kg 负荷剂量和 5 mg/kg/h）一样有效和接受开放性颅缝早闭手术的儿童的输血要求。 因此，颅缝早闭患者中 TXA 的 PK/PD 概况将通过基因组学来确定，该基因组学被探索为患者间对氨甲环酸的反应存在差异的原因。

实验设计：经 IRB 批准和知情同意，将以前瞻性双盲方式将 68 名 3 米至 6 岁的儿科患者随机分配至当前标准静脉注射 TXA 剂量（50mg/kg/15min 和 5mg/ kg/h) 或较低的 TXA 剂量（10 mg/kg/15min 和 5 mg/kg/h）直至手术结束。 将遵循标准化的麻醉剂和定义明确的液体、血液和血液制品管理协议，并对先前描述的协议进行改进修改。

数据分析计划：初步功效分析表明，总样本量为 56 名儿童（每组随机分配 28 名）将提供 80% 的统计功效来检验平均失血量的差异是否等于 25%（即 15 cc/ kg) 假设标准偏差为 30%，即 +/- 22 ml/kg（中等效应大小 = 0.68）。 我们计划随机分配 68 名患者；每组 34 人，以确保我们满足样本量要求，同时考虑到潜在的 20% 患者退出。

具体目标：

1. 使用这种较低剂量方案确定 TXA (PD) 在接受开颅颅面手术的婴儿和儿童中的疗效。
2. 使用此剂量方案确定接受开放颅面手术的婴儿和儿童中 TXA 的群体药代动力学 (PK)。
3. 确定遗传学对 TXA 反应的影响。
4. 尝试通过获得纤维蛋白溶解前后的生物标志物（因为出血和失血难以准确测量并且是 TXA 抑制纤维蛋白溶解功效的间接测量），使用新颖和创新的方法以直接方式更好地定义 TXA 的功效。