L'efficacité et la pharmacocinétique de population de l'acide tranexamique pour la chirurgie de la craniosténose

Introduction : Plus de 90 % des interventions chirurgicales de craniosténose à ciel ouvert sont associées à une transfusion de sang ou de produits sanguins. Goobie et. Al. ont récemment montré que l'acide tranexamique à une dose de 50 mg/kg/15 min et 5 mg/kg/h réduisait de manière significative les pertes de sang et les besoins en transfusion ainsi que l'exposition globale des enfants aux PRBC du donneur de deux tiers. Cependant, en utilisant un schéma posologique modérément élevé, il a été démontré que les concentrations plasmatiques de TXA dépassaient de loin le niveau thérapeutique accepté (de plus de 10 fois). Aucun effet secondaire du TXA n'a été trouvé dans cette étude, mais une étude récente suggère que les schémas posologiques de TXA élevés à modérés actuellement recommandés sont potentiellement associés à des complications neurologiques chez les enfants. Goobie et. Al. ont développé un modèle pharmacocinétique de population de TXA et simulé une courbe dose-réponse pour cette population. D'après ce modèle et cette simulation, il apparaît que la réduction de la dose de charge à 10 mg/kg/15 min suivie d'une perfusion de 5 mg/kg/h est suffisante pour maintenir les concentrations plasmatiques au-dessus du niveau thérapeutique accepté de 20 ug/mL.

Il est important de tester et de valider ce schéma posologique réduit dans une étude multicentrique. L'hypothèse est que ce schéma posologique réduit (dose de charge de 10 mg/kg et 5 ug/kg/h) est aussi efficace que le schéma posologique plus élevé (dose de charge de 50 mg/kg et 5 mg/kg/h) pour diminuer la perte de sang. et les besoins en transfusion chez les enfants subissant une chirurgie ouverte de craniosténose. Ainsi, le profil PK/PD de TXA chez les patients atteints de craniosynostose sera déterminé avec la génomique explorée comme cause de variabilité inter-patients dans la réponse à l'acide tranexamique.

Conception expérimentale : Avec l'approbation de l'IRB et le consentement éclairé, 68 patients pédiatriques âgés de 3 m à 6 ans venant pour une chirurgie craniofaciale ouverte seront randomisés de manière prospective en double aveugle pour recevoir soit la dose standard actuelle de TXA par voie intraveineuse (50 mg/kg/15 min et 5 mg/ kg/h) ou cette dose plus faible de TXA (10 mg/kg/15min et 5 mg/kg/h) jusqu'à la fin de l'intervention. Un anesthésique standardisé et des protocoles de gestion des fluides, du sang et des produits sanguins bien définis seront suivis avec des modifications améliorées par rapport au protocole décrit précédemment.

Plan d'analyse des données : Une analyse de puissance préliminaire a indiqué qu'un échantillon total de 56 enfants (28 dans chaque groupe randomisé) fournirait une puissance statistique de 80 % pour tester si la différence de perte de sang moyenne est équivalente à moins de 25 % (c'est-à-dire 15 cc/ kg) en supposant un écart type de 30% soit +/- 22 ml/kg (taille d'effet modérée = 0,68) . Nous prévoyons de randomiser 68 patients ; 34 par groupe pour nous assurer que nous répondons à nos exigences de taille d'échantillon tout en tenant compte d'un abandon potentiel de 20 % des patients.

Objectifs spécifiques :

1. Déterminer l'efficacité du TXA (PD) chez les nourrissons et les enfants subissant une chirurgie craniofaciale ouverte avec ce schéma posologique plus faible.
2. Déterminer la pharmacocinétique de population (PK) du TXA chez les nourrissons et les enfants subissant une chirurgie craniofaciale ouverte avec ce schéma posologique.
3. Déterminer l'influence de la génétique sur la réponse au TXA.
4. Tenter de mieux définir l'efficacité du TXA de manière directe en utilisant une approche nouvelle et innovante en obtenant des marqueurs biologiques pré et post de la fibrinolyse (car les saignements et la perte de sang sont difficiles à mesurer avec précision et sont une mesure indirecte de l'efficacité du TXA d'inhibition de la fibrinolyse.