Účinnost a populační farmakokinetika kyseliny tranexamové pro chirurgii kraniosynostózy

Úvod: Více než 90 % chirurgických zákroků s otevřenou kraniosynostózou je spojeno s transfuzí krve nebo krevních produktů. Goobie et. al. nedávno prokázali, že kyselina tranexamová v dávce 50 mg/kg/15 min a 5 mg/kg/h významně snížila krevní ztráty a požadavky na transfuzi a také celkovou expozici dětí dárcovskému PRBC o dvě třetiny. Při použití středně vysokého dávkovacího režimu se však ukázalo, že plazmatické koncentrace TXA daleko překračují přijatelnou terapeutickou hladinu (více než 10krát). V této studii nebyly nalezeny žádné vedlejší účinky TXA, ale nedávná studie naznačuje, že v současnosti doporučované režimy s vysokým až středním dávkováním TXA jsou potenciálně spojeny s neurologickými komplikacemi u dětí. Goobie et. al. vyvinuli populační farmakokinetický model TXA a simulovali křivku odpovědi na dávku pro tuto populaci. Z tohoto modelu a simulace se zdá, že snížení nasycovací dávky na 10 mg/kg/15 min následované infuzí 5 mg/kg/h je adekvátní k udržení plazmatických koncentrací nad přijatelnou terapeutickou hladinou 20 ug/ml.

Je důležité otestovat a ověřit toto schéma sníženého dávkování v multicentrické studii. Hypotézou je, že toto schéma sníženého dávkování (10 mg/kg nasycovací dávka a 5 ug/kg/h) je při snižování krevní ztráty stejně účinné jako schéma s vyšší dávkou (50 mg/kg nasycovací dávka a 5 mg/kg/h). a požadavky na transfuzi u dětí podstupujících otevřenou operaci kraniosynostózy. PK/PD profil TXA u pacientů s kraniosynostózou bude tedy stanoven pomocí genomiky zkoumané jako příčina variability mezi pacienty v odpovědi na kyselinu tranexamovou.

Experimentální uspořádání: Se schválením IRB a informovaným souhlasem bude 68 dětských pacientů ve věku 3 až 6 let přicházejících na otevřenou kraniofaciální operaci randomizováno prospektivním dvojitě zaslepeným způsobem buď k současné standardní intravenózní dávce TXA (50 mg/kg/15 min a 5 mg/ kg/h) nebo tuto nižší dávku TXA (10 mg/kg/15min a 5 mg/kg/h) až do konce operace. Standardizované anestetikum a dobře definované protokoly pro správu tekutin, krve a krevních produktů budou následovat s vylepšenými modifikacemi oproti dříve popsanému protokolu.

Plán analýzy dat: Předběžná analýza výkonu ukázala, že celková velikost vzorku 56 dětí (28 v randomizované skupině) by poskytla 80% statistickou sílu pro testování, zda rozdíl v průměrné ztrátě krve je ekvivalentní do 25 % (tj. 15 cc/ kg) za předpokladu standardní odchylky 30 %, tj. +/- 22 ml/kg (střední velikost účinku = 0,68). Plánujeme randomizovat 68 pacientů; 34 na skupinu, abychom zajistili, že splníme naše požadavky na velikost vzorku a zároveň zohledníme potenciální 20% vyřazení pacientů.

Konkrétní cíle:

1. Stanovte účinnost TXA (PD) u kojenců a dětí podstupujících otevřenou kraniofaciální operaci s tímto schématem nižších dávek.
2. Stanovte populační farmakokinetiku (PK) TXA u kojenců a dětí podstupujících otevřenou kraniofaciální operaci s tímto dávkovacím schématem.
3. Určete vliv genetiky na odpověď na TXA.
4. Pokuste se lépe definovat účinnost TXA přímým způsobem pomocí nového a inovativního přístupu získáním pre a post biologických markerů fibrinolýzy (protože krvácení a krevní ztráty je obtížné přesně měřit a jsou nepřímým měřítkem účinnosti TXA inhibice fibrinolýzy.