Tranexamsyras effekt och populationsfarmakokinetik för kraniosynostoskirurgi

Inledning: Över 90 % av öppna kraniosynostoskirurgiska ingrepp är förknippade med en transfusion av blod eller blodprodukter. Goobie et. al. visade nyligen att tranexamsyra i en dos på 50 mg/kg/15 min och 5 mg/kg/h signifikant minskade blodförlust och transfusionsbehov samt den totala exponeringen av barn för donator-PRBC med två tredjedelar. Vid användning av en måttligt hög doseringsregim visades emellertid plasmakoncentrationerna av TXA vida överstiga den accepterade terapeutiska nivån (med över 10 gånger). Inga biverkningar av TXA hittades i denna studie men en nyligen genomförd studie tyder på att för närvarande rekommenderade höga till måttliga TXA-doseringsregimer potentiellt är associerade med neurologiska komplikationer hos barn. Goobie et. al. utvecklade en populationsfarmakokinetisk modell av TXA och simulerade en dosresponskurva för denna population. Från denna modell och simulering verkar det som att en minskning av laddningsdosen till 10 mg/kg/15 min följt av en 5 mg/kg/h infusion är tillräcklig för att hålla plasmakoncentrationerna över den accepterade terapeutiska nivån på 20 ug/ml.

Det är viktigt att testa och validera detta reducerade dosschema i en multicenterstudie. Hypotesen är att detta reducerade dosschema (10 mg/kg laddningsdos och 5 ug/kg/h) är lika effektivt som det högre doseringsschemat (50 mg/kg laddningsdos och 5 mg/kg/h) för att minska blodförlusten och transfusionskrav hos barn som genomgår öppen kraniosynostoskirurgi. Således kommer PK/PD-profilen för TXA i kraniosynostospatienter att bestämmas med genomik utforskad som en orsak till interpatientvariabilitet i svaret på tranexamsyra.

Experimentell design: Med IRB-godkännande och informerat samtycke kommer 68 pediatriska patienter i åldern 3 m till 6 år som kommer för öppen kraniofacial kirurgi att randomiseras på ett prospektivt dubbelblindt sätt till antingen den nuvarande standarddosen för intravenös TXA (50 mg/kg/15 min och 5 mg/ kg/h) eller denna lägre TXA-dos (10 mg/kg/15 min och 5 mg/kg/h) fram till slutet av operationen. Ett standardiserat bedövningsmedel och väldefinierade hanteringsprotokoll för vätskor, blod och blodprodukter kommer att följas med förbättrade modifieringar från det tidigare beskrivna protokollet.

Dataanalysplan: En preliminär kraftanalys indikerade att en total provstorlek på 56 barn (28 i randomiserade varje grupp) skulle ge 80 % statistisk kraft för att testa om skillnaden i genomsnittlig blodförlust motsvarar inom 25 % (dvs. 15 cc/ kg) under antagande av en standardavvikelse på 30 % dvs +/- 22 ml/kg (måttlig effektstorlek = 0,68). Vi planerar att randomisera 68 patienter; 34 per grupp för att säkerställa att vi uppfyller våra urvalsstorlekskrav samtidigt som vi står för ett potentiellt 20 %-igt patientavhopp.

Specifika mål:

1. Bestäm effekten av TXA (PD) hos spädbarn och barn som genomgår öppen kraniofacial kirurgi med detta lägre dosschema.
2. Bestäm populationsfarmakokinetiken (PK) för TXA hos spädbarn och barn som genomgår öppen kraniofacial kirurgi med detta doseringsschema.
3. Bestäm genetikens inverkan på svaret på TXA.
4. Försök att bättre definiera effekten av TXA på ett direkt sätt med hjälp av ett nytt och innovativt tillvägagångssätt genom att erhålla pre- och postbiologiska markörer för fibrinolys (eftersom blödning och blodförlust är svåra att mäta exakt och är ett indirekt mått på TXA-effektiviteten för hämning av fibrinolys.