Эффективность и популяционная фармакокинетика транексамовой кислоты при хирургии краниосиностоза

Введение: Более 90% операций при открытом краниосиностозе связаны с переливанием крови или продуктов крови. Губи и др. др. Недавно было показано, что транексамовая кислота в дозах 50 мг/кг/15 мин и 5 мг/кг/ч значительно снижает кровопотерю и потребность в переливании крови, а также общую экспозицию детей к донорскому PRBC на две трети. Однако было показано, что при использовании умеренно высоких дозировок концентрации TXA в плазме значительно превышают принятый терапевтический уровень (более чем в 10 раз). В этом исследовании не было обнаружено никаких побочных эффектов TXA, но недавнее исследование предполагает, что рекомендуемые в настоящее время режимы дозирования TXA от высоких до умеренных потенциально связаны с неврологическими осложнениями у детей. Губи и др. др. разработали популяционную фармакокинетику TXA и смоделировали кривую доза-эффект для этой популяции. Из этой модели и моделирования видно, что снижение нагрузочной дозы до 10 мг/кг/15 мин с последующей инфузией 5 мг/кг/ч является достаточным для поддержания концентрации в плазме выше принятого терапевтического уровня 20 мкг/мл.

Важно протестировать и подтвердить эту схему с уменьшенными дозами в многоцентровом исследовании. Гипотеза заключается в том, что эта схема с уменьшенной дозировкой (нагрузочная доза 10 мг/кг и 5 мкг/кг/ч) столь же эффективна, как и схема с более высокой дозировкой (нагрузочная доза 50 мг/кг и 5 мг/кг/ч) в снижении кровопотери. и потребности в переливании крови у детей, перенесших открытую операцию по поводу краниосиностоза. Таким образом, фармакокинетический/фармакологический профиль ТХА у пациентов с краниосиностозом будет определяться геномными исследованиями как причины межпациентной вариабельности ответа на транексамовую кислоту.

Экспериментальный дизайн: с одобрения IRB и информированного согласия 68 детей в возрасте от 3 мес до 6 лет, которым предстоит открытая черепно-лицевая хирургия, будут рандомизированы проспективным двойным слепым методом для получения текущей стандартной внутривенной дозы TXA (50 мг/кг/15 мин и 5 мг/кг). кг/ч) или эту более низкую дозу TXA (10 мг/кг/15 мин и 5 мг/кг/ч) до конца операции. Стандартизированный анестетик и четко определенные протоколы управления жидкостями, кровью и препаратами крови будут сопровождаться улучшенными модификациями ранее описанного протокола.

План анализа данных. Предварительный анализ мощности показал, что общий размер выборки из 56 детей (по 28 в каждой рандомизированной группе) обеспечит 80% статистическую мощность для проверки того, эквивалентна ли разница в средней кровопотере в пределах 25% (т.е. 15 мл/л). кг) при стандартном отклонении 30%, т.е. +/- 22 мл/кг (умеренная величина эффекта = 0,68). Мы планируем рандомизировать 68 пациентов; 34 на группу, чтобы обеспечить соблюдение требований к размеру выборки с учетом потенциального отсева 20% пациентов.

Конкретные цели:

1. Определите эффективность TXA (PD) у младенцев и детей, перенесших открытую черепно-лицевую хирургию, с помощью этой схемы с более низкими дозами.
2. Определите популяционную фармакокинетику (ФК) TXA у младенцев и детей, перенесших открытую черепно-лицевую операцию с использованием этой схемы дозирования.
3. Определите влияние генетики на реакцию на ТХА.
4. Попытка лучше определить эффективность TXA прямым способом, используя новый и инновационный подход, путем получения биологических маркеров до и после фибринолиза (поскольку кровотечение и кровопотеря трудно измерить точно, и они являются косвенным показателем эффективности TXA в отношении ингибирования фибринолиза.