Effekten og populasjonsfarmakokinetikken til traneksamsyre for kraniosynostosekirurgi

Introduksjon: Over 90 % av åpne craniosynostose kirurgiske prosedyrer er assosiert med en transfusjon av blod eller blodprodukter. Goobie et. al. viste nylig at tranexamsyre i en dose på 50 mg/kg/15 min og 5 mg/kg/t reduserte blodtap og transfusjonsbehov signifikant, samt den totale eksponeringen av barn for donor PRBC med to tredjedeler. Ved bruk av et moderat høyt doseringsregime ble det imidlertid vist at TXA-plasmakonsentrasjoner langt oversteg det aksepterte terapeutiske nivået (med over 10 ganger). Ingen bivirkninger av TXA ble funnet i denne studien, men en fersk studie antyder at anbefalt høye til moderate TXA-doseringsregimer potensielt er assosiert med nevrologiske komplikasjoner hos barn. Goobie et. al. utviklet en populasjonsfarmakokinetisk modell av TXA og simulerte en doseresponskurve for denne populasjonen. Fra denne modellen og simuleringen ser det ut til at reduksjon av ladningsdosen til 10 mg/kg/15 min etterfulgt av en 5 mg/kg/time infusjon er tilstrekkelig for å opprettholde plasmakonsentrasjoner over det aksepterte terapeutiske nivået på 20 ug/ml.

Det er viktig å teste og validere dette reduserte doseringsskjemaet i en multisenterstudie. Hypotesen er at dette reduserte doseringsskjemaet (10 mg/kg startdose og 5 ug/kg/t) er like effektivt som det høyere doseringsskjemaet (50 mg/kg startdose og 5 mg/kg/t) for å redusere blodtap og transfusjonskrav hos barn som gjennomgår åpen kraniosynostosekirurgi. Dermed vil PK/PD-profilen til TXA hos kraniosynostosepasienter bli bestemt med genomikk utforsket som en årsak til interpasient variasjon i responsen på tranexamsyre.

Eksperimentell design: Med IRB-godkjenning og informert samtykke vil 68 pediatriske pasienter i alderen 3 m til 6 år som kommer for åpen kraniofacial kirurgi bli randomisert på en prospektiv dobbeltblind måte til enten gjeldende standard intravenøs TXA-dose (50mg/kg/15min og 5 mg/ kg/t) eller denne lavere TXA-dosen (10 mg/kg/15 min og 5 mg/kg/t) til slutten av operasjonen. En standardisert anestesi og veldefinerte væske-, blod- og blodproduktbehandlingsprotokoller vil bli fulgt med forbedrede modifikasjoner fra den tidligere beskrevne protokollen.

Dataanalyseplan: En foreløpig kraftanalyse indikerte at en total prøvestørrelse på 56 barn (28 i randomiserte hver gruppe) ville gi 80 % statistisk kraft for å teste om forskjellen i gjennomsnittlig blodtap tilsvarer innenfor 25 % (dvs. 15 cc/ kg) forutsatt et standardavvik på 30 % dvs. +/- 22 ml/kg (moderat effektstørrelse = 0,68). Vi planlegger å randomisere 68 pasienter; 34 per gruppe for å sikre at vi oppfyller prøvestørrelseskravene våre samtidig som vi står for et potensielt 20 % pasientfrafall.

Spesifikke mål:

1. Bestem effekten av TXA (PD) hos spedbarn og barn som gjennomgår åpen kraniofacial kirurgi med dette lavere doseringsskjemaet.
2. Bestem populasjonsfarmakokinetikken (PK) til TXA hos spedbarn og barn som gjennomgår åpen kraniofacial kirurgi med dette doseringsskjemaet.
3. Bestem påvirkningen av genetikk på respons på TXA.
4. Forsøk å bedre definere effekten av TXA på en direkte måte ved å bruke en ny og innovativ tilnærming ved å oppnå pre- og postbiologiske markører for fibrinolyse (da blødning og blodtap er vanskelig å måle nøyaktig og er et indirekte mål på TXA-effektivitet for hemming av fibrinolyse.