De werkzaamheid en populatiefarmacokinetiek van tranexaminezuur voor craniosynostosechirurgie

Inleiding: Meer dan 90% van de chirurgische ingrepen bij open craniosynostose gaat gepaard met een transfusie van bloed of bloedproducten. Goobie et. al. heeft onlangs aangetoond dat tranexaminezuur in een dosis van 50 mg/kg/15 min en 5 mg/kg/u het bloedverlies en de behoefte aan transfusies, evenals de totale blootstelling van kinderen aan donor-PRBC, met tweederde aanzienlijk verminderde. Bij gebruik van een matig hoog doseringsregime bleken de plasmaconcentraties van TXA echter veel hoger te zijn dan het geaccepteerde therapeutische niveau (meer dan 10 maal). In deze studie werden geen bijwerkingen van TXA gevonden, maar een recente studie suggereert dat de momenteel aanbevolen hoge tot matige TXA-doseringsregimes mogelijk geassocieerd zijn met neurologische complicaties bij kinderen. Goobie et. al. ontwikkelde een farmacokinetisch populatiemodel van TXA en simuleerde een dosis-responscurve voor deze populatie. Uit dit model en de simulatie blijkt dat het verlagen van de oplaaddosis tot 10 mg/kg/15 min gevolgd door een infuus van 5 mg/kg/uur voldoende is om de plasmaconcentraties boven het geaccepteerde therapeutische niveau van 20 µg/ml te houden.

Het is belangrijk om dit verlaagde doseringsschema te testen en te valideren in een multicenter studie. De hypothese is dat dit verlaagde doseringsschema (10 mg/kg oplaaddosis en 5 µg/kg/uur) even effectief is als het hogere doseringsschema (50 mg/kg oplaaddosis en 5 mg/kg/uur) bij het verminderen van bloedverlies en transfusievereisten bij kinderen die een open craniosynostose-operatie ondergaan. Aldus zal het PK/PD-profiel van TXA bij craniosynostosepatiënten worden bepaald met genomics onderzocht als een oorzaak van variabiliteit tussen patiënten in de respons op tranexaminezuur.

Experimenteel ontwerp: Met IRB-goedkeuring en geïnformeerde toestemming zullen 68 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 m tot 6 jaar die komen voor open craniofaciale chirurgie prospectief dubbelblind worden gerandomiseerd naar ofwel de huidige standaard intraveneuze TXA-dosis (50 mg/kg/15 min en 5 mg/ kg/u) of deze lagere dosis TXA (10 mg/kg/15min en 5 mg/kg/u) tot het einde van de operatie. Een gestandaardiseerde verdoving en goed gedefinieerde protocollen voor vloeistof-, bloed- en bloedproductbeheer zullen worden gevolgd met verbeterde wijzigingen ten opzichte van het eerder beschreven protocol.

Gegevensanalyseplan: een voorlopige poweranalyse gaf aan dat een totale steekproefomvang van 56 kinderen (28 gerandomiseerd in elke groep) 80% statistisch vermogen zou opleveren om te testen of het verschil in gemiddeld bloedverlies gelijk is aan minder dan 25% (d.w.z. 15 cc/ kg) uitgaande van een standaarddeviatie van 30%, dwz +/- 22 ml/kg (matige effectgrootte = 0,68). We zijn van plan om 68 patiënten te randomiseren; 34 per groep om ervoor te zorgen dat we voldoen aan onze vereisten voor de steekproefomvang, terwijl we rekening houden met een mogelijke uitval van 20% van de patiënten.

Specifieke doelstellingen:

1. Bepaal de werkzaamheid van TXA (PD) bij zuigelingen en kinderen die open craniofaciale chirurgie ondergaan met dit lagere doseringsschema.
2. Bepaal de populatiefarmacokinetiek (PK) van TXA bij zuigelingen en kinderen die een open craniofaciale operatie ondergaan met dit doseringsschema.
3. Bepaal de invloed van genetica op de respons op TXA.
4. Poging om de werkzaamheid van TXA op een directe manier beter te definiëren met behulp van een nieuwe en innovatieve benadering door pre- en post-biologische markers van fibrinolyse te verkrijgen (aangezien bloeding en bloedverlies moeilijk nauwkeurig te meten zijn en een indirecte maatstaf zijn voor de remming van fibrinolyse door TXA.