A eficácia e a farmacocinética populacional do ácido tranexâmico para cirurgia de craniossinostose

Introdução: Mais de 90% dos procedimentos cirúrgicos de craniossinostose aberta estão associados à transfusão de sangue ou hemoderivados. Goobie et. al. recentemente mostraram que o ácido tranexâmico em uma dose de 50 mg/kg/15min e 5 mg/kg/h reduziu significativamente a perda de sangue e as necessidades de transfusão, bem como a exposição geral de crianças a hemácias de doadores em dois terços. No entanto, usando um regime de dosagem moderadamente alto, as concentrações plasmáticas de TXA mostraram exceder em muito o nível terapêutico aceito (mais de 10 vezes). Nenhum efeito colateral do TXA foi encontrado neste estudo, mas um estudo recente sugere que os regimes de dosagem de TXA altos a moderados atualmente recomendados estão potencialmente associados a complicações neurológicas em crianças. Goobie et. al. desenvolveram um modelo farmacocinético populacional de TXA e simularam uma curva dose-resposta para essa população. A partir desse modelo e simulação, parece que a redução da dose de ataque para 10 mg/kg/15 min seguida de uma infusão de 5 mg/kg/h é adequada para manter as concentrações plasmáticas acima do nível terapêutico aceito de 20 µg/mL.

É importante testar e validar este esquema de dosagem reduzida em um estudo multicêntrico. A hipótese é que esse esquema de dosagem reduzida (dose de ataque de 10 mg/kg e 5 ug/kg/h) seja tão eficaz quanto o esquema de dosagem mais alta (dose de ataque de 50 mg/kg e 5 mg/kg/h) na redução da perda sanguínea e necessidade de transfusão em crianças submetidas à cirurgia aberta de craniossinostose. Assim, o perfil PK/PD do TXA em pacientes com craniossinostose será determinado com a genômica explorada como causa da variabilidade interpaciente na resposta ao ácido tranexâmico.

Projeto Experimental: Com a aprovação do IRB e consentimento informado, 68 pacientes pediátricos com idades entre 3 m e 6 anos vindo para cirurgia craniofacial aberta serão randomizados de forma prospectiva duplo-cego para a dose atual padrão de TXA intravenoso (50mg/kg/15min e 5 mg/ kg/h) ou esta menor dose de TXA (10 mg/kg/15min e 5 mg/kg/h) até o final da cirurgia. Um anestésico padronizado e protocolos de gerenciamento de fluido, sangue e produtos sanguíneos bem definidos serão seguidos com modificações aprimoradas do protocolo descrito anteriormente.

Plano de Análise de Dados: Uma análise de poder preliminar indicou que um tamanho de amostra total de 56 crianças (28 em cada grupo randomizado) forneceria poder estatístico de 80% para testar se a diferença na perda média de sangue é equivalente a 25% (ou seja, 15 cc/ kg) assumindo um desvio padrão de 30%, ou seja, +/- 22 ml/kg (tamanho do efeito moderado = 0,68). Planejamos randomizar 68 pacientes; 34 por grupo para garantir que atendamos aos nossos requisitos de tamanho de amostra, ao mesmo tempo em que contabilizamos um potencial abandono de 20% dos pacientes.

Objetivos Específicos:

1. Determine a eficácia do TXA (PD) em lactentes e crianças submetidas a cirurgia craniofacial aberta com este esquema de dosagem mais baixa.
2. Determine a farmacocinética populacional (PK) de TXA em bebês e crianças submetidas a cirurgia craniofacial aberta com este esquema de dosagem.
3. Determine a influência da genética na resposta ao TXA.
4. Tentar definir melhor a eficácia do TXA de maneira direta, usando uma abordagem nova e inovadora, obtendo marcadores biológicos pré e pós de fibrinólise (já que sangramento e perda de sangue são difíceis de medir com precisão e são uma medida indireta da eficácia do TXA na inibição da fibrinólise.