Traneksaamihapon teho ja populaatiofarmakokinetiikka kraniosynostoosin leikkauksessa

Johdanto: Yli 90 % avoimen kraniosynostoosin kirurgisista toimenpiteistä liittyy veren tai verituotteiden siirtoon. Goobie et. al. äskettäin osoitti, että traneksaamihappo annoksina 50 mg/kg/15 min ja 5 mg/kg/h vähensi merkittävästi verenhukkaa ja verensiirtotarvetta sekä lasten kokonaisaltistusta luovuttajan PRBC:lle kahdella kolmasosalla. Kohtalaisen suurta annostusta käytettäessä plasman TXA-pitoisuuksien osoitettiin kuitenkin ylittävän selvästi hyväksytyn terapeuttisen tason (yli 10-kertaisesti). Tässä tutkimuksessa ei havaittu TXA:n sivuvaikutuksia, mutta äskettäinen tutkimus viittaa siihen, että tällä hetkellä suositellut korkean tai kohtalaisen TXA:n annostusohjelmat voivat liittyä lasten neurologisiin komplikaatioihin. Goobie et. al. kehitti populaatiofarmakokineettisen mallin TXA:lle ja simuloi annosvastekäyrää tälle populaatiolle. Tästä mallista ja simulaatiosta ilmenee, että latausannoksen pienentäminen arvoon 10 mg/kg/15 min ja sen jälkeen 5 mg/kg/h infuusio riittää pitämään plasmakonsentraatiot hyväksytyn terapeuttisen tason 20 ug/ml yläpuolella.

On tärkeää testata ja validoida tämä alennettu annostusjärjestelmä monikeskustutkimuksessa. Oletuksena on, että tämä alennettu annostusohjelma (10 mg/kg kyllästysannos ja 5 ug/kg/h) on yhtä tehokas kuin suurempi annostusohjelma (50 mg/kg kyllästysannos ja 5 mg/kg/h) verenhukan vähentämisessä. ja verensiirtovaatimukset lapsille, joille tehdään avoin kraniosynostoosin leikkaus. Siten TXA:n PK/PD-profiili kraniosynostoosista kärsivillä potilailla määritetään genomiikalla, jonka tutkitaan olevan syynä potilaiden väliseen vaihteluun traneksaamihappovasteessa.

Kokeellinen suunnittelu: IRB-hyväksynnän ja tietoisen suostumuksen perusteella 68 iältään 3–6-vuotiasta avokallo-kasvo-leikkaukseen tulevaa lapsipotilasta satunnaistetaan prospektiivisella kaksoissokkomenetelmällä joko nykyiseen tavanomaiseen suonensisäiseen TXA-annokseen (50 mg/kg/15 min ja 5 mg/ kg/h) tai tämä pienempi TXA-annos (10 mg/kg/15 min ja 5 mg/kg/h) leikkauksen loppuun asti. Standardoitua anestesiaa ja hyvin määriteltyjä nesteen, veren ja verituotteiden hallintakäytäntöjä noudatetaan parannetuilla muutoksilla aiemmin kuvattuun protokollaan.

Tietojen analysointisuunnitelma: Alustava tehoanalyysi osoitti, että 56 lapsen (28 satunnaistetussa ryhmässä) yhteensä otoskoko antaisi 80 % tilastollisen tehon testata, vastaako ero keskimääräisessä verenhukassa 25 % (eli 15 cc/ kg) olettaen, että standardipoikkeama on 30 % eli +/- 22 ml/kg (kohtalainen vaikutuskoko = 0,68). Aiomme satunnaistaa 68 potilasta; 34 ryhmää kohden varmistaaksemme, että täytämme otoskokovaatimukset ja huomioimme samalla mahdollisen 20 %:n potilaiden keskeyttämisen.

Erityiset tavoitteet:

1. Selvitä TXA:n (PD) teho vauvoilla ja lapsilla, joille tehdään avoin kraniofacial-leikkaus tällä pienemmällä annostusohjelmalla.
2. Määritä TXA:n populaatiofarmakokinetiikka (PK) vauvoilla ja lapsilla, joille tehdään avoin kallo-kasvoleikkaus tällä annostusjärjestelmällä.
3. Selvitä genetiikan vaikutus vasteeseen TXA:lle.
4. Yritä määritellä paremmin TXA:n teho suoraan käyttämällä uutta ja innovatiivista lähestymistapaa hankkimalla fibrinolyysin biologisia merkkiaineita ennen ja jälkeen (koska verenvuotoa ja verenhukkaa on vaikea mitata tarkasti ja ne ovat epäsuora mitta TXA:n fibrinolyysin estämisen tehokkuudesta.