Effektiviteten og populationsfarmakokinetikken af ​​tranexamsyre til kraniosynostosekirurgi

Introduktion: Over 90% af åbne kraniosynostose kirurgiske procedurer er forbundet med en transfusion af blod eller blodprodukter. Goobie et. al. viste for nylig, at tranexamsyre i en dosis på 50 mg/kg/15 min og 5 mg/kg/time signifikant reducerede blodtab og transfusionsbehov såvel som børns samlede eksponering for donor PRBC med to tredjedele. Ved anvendelse af et moderat højt doseringsregime blev TXA-plasmakoncentrationer imidlertid vist at langt overstige det accepterede terapeutiske niveau (med over 10 gange). Der blev ikke fundet nogen bivirkninger af TXA i denne undersøgelse, men en nylig undersøgelse tyder på, at aktuelt anbefalede høje til moderate TXA-doseringsregimer potentielt er forbundet med neurologiske komplikationer hos børn. Goobie et. al. udviklede en populationsfarmakokinetisk model af TXA og simulerede en dosisresponskurve for denne population. Ud fra denne model og simulering ser det ud til, at en reduktion af ladningsdosis til 10 mg/kg/15 min efterfulgt af en 5 mg/kg/time infusion er tilstrækkelig til at opretholde plasmakoncentrationer over det accepterede terapeutiske niveau på 20 ug/ml.

Det er vigtigt at teste og validere dette reducerede dosisskema i en multicenterundersøgelse. Hypotesen er, at dette reducerede dosisskema (10 mg/kg startdosis og 5 ug/kg/time) er lige så effektivt som det højere dosisskema (50 mg/kg startdosis og 5 mg/kg/time) til at reducere blodtab. og transfusionskrav hos børn, der gennemgår åben kraniosynostoseoperation. Således vil PK/PD-profilen af ​​TXA i kraniosynostose-patienter blive bestemt med genomik udforsket som en årsag til interpatient-variabilitet i responsen på tranexamsyre.

Eksperimentelt design: Med IRB-godkendelse og informeret samtykke vil 68 pædiatriske patienter i alderen 3 m til 6 år, der kommer til åben kraniofacial kirurgi, blive randomiseret på en prospektiv dobbeltblind måde til enten den nuværende standard intravenøse TXA-dosis (50mg/kg/15min og 5 mg/ kg/t) eller denne lavere TXA-dosis (10 mg/kg/15 min og 5 mg/kg/t) indtil slutningen af ​​operationen. En standardiseret anæstesi og veldefinerede væske-, blod- og blodprodukthåndteringsprotokoller vil blive fulgt med forbedrede modifikationer fra den tidligere beskrevne protokol.

Dataanalyseplan: En foreløbig styrkeanalyse indikerede, at en samlet prøvestørrelse på 56 børn (28 i randomiseret hver gruppe) ville give 80 % statistisk styrke til at teste, om forskellen i gennemsnitligt blodtab svarer til inden for 25 % (dvs. 15 cc/ kg) under antagelse af en standardafvigelse på 30 %, dvs. +/- 22 ml/kg (moderat effektstørrelse = 0,68). Vi planlægger at randomisere 68 patienter; 34 pr. gruppe for at sikre, at vi opfylder vores krav til stikprøvestørrelse, mens vi står for et potentielt 20 % patientfrafald.

Specifikke mål:

1. Bestem effektiviteten af ​​TXA (PD) hos spædbørn og børn, der gennemgår åben kraniofacial kirurgi med dette lavere dosisskema.
2. Bestem populationsfarmakokinetikken (PK) af TXA hos spædbørn og børn, der gennemgår åben kraniofacial kirurgi med dette doseringsskema.
3. Bestem genetikkens indflydelse på respons på TXA.
4. Forsøg på bedre at definere effektiviteten af ​​TXA på en direkte måde ved hjælp af en ny og innovativ tilgang ved at opnå præ- og postbiologiske markører for fibrinolyse (da blødning og blodtab er vanskelige at måle nøjagtigt og er et indirekte mål for TXA-effektivitet af inhibering af fibrinolyse.