A tranexámsav hatékonysága és populációs farmakokinetikája craniosynostosis műtéthez

Bevezetés: A nyílt craniosynostosis műtéti eljárások több mint 90%-a vér vagy vérkészítmények transzfúziójával jár. Goobie et. al. a közelmúltban kimutatták, hogy a tranexámsav 50 mg/kg/15 perc és 5 mg/kg/óra dózisban kétharmaddal jelentősen csökkentette a vérveszteséget és a transzfúziós igényt, valamint a gyermekek teljes kitettségét a donor PRBC-vel szemben. Közepesen magas adagolási rend alkalmazásával azonban kimutatták, hogy a TXA plazmakoncentrációja messze meghaladta az elfogadott terápiás szintet (több mint 10-szeresével). Ebben a vizsgálatban nem találtak a TXA mellékhatásait, de egy közelmúltbeli tanulmány azt sugallja, hogy a jelenleg javasolt magas vagy közepes TXA adagolási rendek potenciálisan neurológiai szövődményekhez vezethetnek gyermekeknél. Goobie et. al. kidolgozta a TXA populációs farmakokinetikai modelljét, és szimulálta ennek a populációnak a dózis-válasz görbéjét. Ebből a modellből és szimulációból úgy tűnik, hogy a telítő dózis 10 mg/kg/15 percre történő csökkentése, majd 5 mg/kg/óra infúzió követése elegendő ahhoz, hogy a plazmakoncentrációt az elfogadott 20 ug/ml terápiás szint felett tartsák.

Fontos, hogy ezt a csökkentett adagolási sémát teszteljük és validáljuk egy többközpontú vizsgálatban. A hipotézis az, hogy ez a csökkentett adagolási séma (10 mg/kg telítő dózis és 5 ug/kg/óra) ugyanolyan hatékonyan csökkenti a vérveszteséget, mint a magasabb adagolási séma (50 mg/kg telítő dózis és 5 mg/kg/óra). és transzfúziós követelmények nyílt craniosynostosis műtéten átesett gyermekeknél. Így a TXA PK/PD profilját craniosynostosisos betegekben genomika segítségével határozzuk meg, amely a tranexámsavra adott válasz betegek közötti variabilitásának oka.

Kísérleti terv: IRB jóváhagyásával és tájékozott beleegyezésével 68, 3–6 éves, nyílt koponya-arcműtétre érkező gyermekbeteget prospektív kettős vak módszerrel véletlenszerűen besorolnak a jelenlegi standard intravénás TXA dózisra (50 mg/kg/15 perc és 5 mg/). kg/h) vagy ezt az alacsonyabb TXA dózist (10 mg/kg/15 perc és 5 mg/kg/h) a műtét végéig. A szabványos érzéstelenítést és a jól meghatározott folyadék-, vér- és vérkészítmény-kezelési protokollokat követik a korábban leírt protokollhoz képest továbbfejlesztett módosításokkal.

Adatelemzési terv: Egy előzetes teljesítményelemzés azt mutatta, hogy egy 56 gyermekből álló teljes mintanagyság (28 gyermek véletlenszerűen kiválasztott csoportokban) 80%-os statisztikai teljesítményt biztosítana annak tesztelésére, hogy az átlagos vérveszteség különbsége 25%-on belüli (azaz 15 cc/) kg) 30%-os szórást feltételezve, azaz +/- 22 ml/kg (közepes hatásméret = 0,68). 68 beteg randomizálását tervezzük; Csoportonként 34 fő, hogy megfeleljünk a mintanagyságra vonatkozó követelményeinknek, miközben figyelembe vesszük a betegek 20%-os lemorzsolódását.

Konkrét célok:

1. Határozza meg a TXA (PD) hatékonyságát nyílt koponya-arcműtéten átesett csecsemőknél és gyermekeknél ezzel az alacsonyabb adagolási sémával.
2. Határozza meg a TXA populációs farmakokinetikáját (PK) csecsemőknél és gyermekeknél, akik nyílt koponya-arcműtéten esnek át ezzel az adagolási sémával.
3. Határozza meg a genetika hatását a TXA-ra adott válaszra.
4. Próbálja meg jobban meghatározni a TXA hatékonyságát közvetlen módon, új és innovatív megközelítéssel a fibrinolízis előtti és utáni biológiai markerek megszerzésével (mivel a vérzést és a vérveszteséget nehéz pontosan mérni, és a TXA fibrinolízis-gátlási hatékonyságának közvetett mértéke.