La eficacia y la farmacocinética poblacional del ácido tranexámico para la cirugía de craneosinostosis

Introducción: Más del 90% de los procedimientos quirúrgicos de craneosinostosis abierta están asociados a una transfusión de sangre o hemoderivados. Goobie et. Alabama. mostró recientemente que el ácido tranexámico en una dosis de 50 mg/kg/15 min y 5 mg/kg/h redujo significativamente la pérdida de sangre y los requisitos de transfusión, así como la exposición general de los niños a los glóbulos rojos de donantes en dos tercios. Sin embargo, utilizando un régimen de dosificación moderadamente alto, se demostró que las concentraciones plasmáticas de TXA superaban con creces el nivel terapéutico aceptado (más de 10 veces). No se encontraron efectos secundarios de TXA en este estudio, pero un estudio reciente sugiere que los regímenes de dosificación de TXA actualmente recomendados de altos a moderados están potencialmente asociados con complicaciones neurológicas en niños. Goobie et. Alabama. desarrolló un modelo farmacocinético poblacional de TXA y simuló una curva de respuesta a la dosis para esta población. A partir de este modelo y simulación, parece que la reducción de la dosis de carga a 10 mg/kg/15 min seguida de una infusión de 5 mg/kg/h es adecuada para mantener las concentraciones plasmáticas por encima del nivel terapéutico aceptado de 20 ug/mL.

Es importante probar y validar este esquema de dosis reducida en un estudio multicéntrico. La hipótesis es que este esquema de dosificación reducida (dosis de carga de 10 mg/kg y 5 ug/kg/h) es tan efectivo como el esquema de dosificación más alta (dosis de carga de 50 mg/kg y 5 mg/kg/h) para disminuir la pérdida de sangre. y requisitos de transfusión en niños sometidos a cirugía abierta de craneosinostosis. Por lo tanto, el perfil PK/PD de TXA en pacientes con craneosinostosis se determinará explorando la genómica como causa de la variabilidad entre pacientes en la respuesta al ácido tranexámico.

Diseño experimental: con la aprobación del IRB y el consentimiento informado, 68 pacientes pediátricos de 3 a 6 años de edad que se sometieron a una cirugía craneofacial abierta se aleatorizarán de forma prospectiva, doble ciego, a la dosis intravenosa estándar actual de TXA (50 mg/kg/15 min y 5 mg/ kg/h) o esta dosis menor de TXA (10 mg/kg/15min y 5 mg/kg/h) hasta el final de la cirugía. Se seguirán protocolos anestésicos estandarizados y de manejo de fluidos, sangre y productos sanguíneos bien definidos con modificaciones mejoradas del protocolo descrito anteriormente.

Plan de análisis de datos: un análisis de potencia preliminar indicó que un tamaño de muestra total de 56 niños (28 en cada grupo aleatorizado) proporcionaría una potencia estadística del 80 % para probar si la diferencia en la pérdida de sangre promedio es equivalente al 25 % (es decir, 15 cc/ kg) suponiendo una desviación estándar del 30 %, es decir, +/- 22 ml/kg (tamaño del efecto moderado = 0,68). Planeamos aleatorizar a 68 pacientes; 34 por grupo para asegurarnos de que cumplimos con nuestros requisitos de tamaño de muestra mientras representamos un posible abandono del paciente del 20 %.

Objetivos específicos:

1. Determinar la eficacia de TXA (PD) en bebés y niños sometidos a cirugía craneofacial abierta con este esquema de dosificación más bajo.
2. Determinar la farmacocinética poblacional (PK) de TXA en bebés y niños sometidos a cirugía craneofacial abierta con este esquema de dosificación.
3. Determinar la influencia de la genética en la respuesta al TXA.
4. Intente definir mejor la eficacia de TXA de manera directa utilizando un enfoque novedoso e innovador mediante la obtención de marcadores biológicos pre y post de fibrinólisis (ya que el sangrado y la pérdida de sangre son difíciles de medir con precisión y son una medida indirecta de la eficacia de inhibición de la fibrinólisis de TXA.