L'efficacia e la farmacocinetica della popolazione dell'acido tranexamico per la chirurgia della craniosinostosi

Introduzione: Oltre il 90% delle procedure chirurgiche di craniosinostosi a cielo aperto sono associate a una trasfusione di sangue o emoderivati. Goobie et. al. ha recentemente dimostrato che l'acido tranexamico in una dose di 50 mg/kg/15 min e 5 mg/kg/h ha ridotto significativamente la perdita di sangue e il fabbisogno di trasfusioni, nonché l'esposizione complessiva dei bambini al PRBC del donatore di due terzi. Tuttavia, utilizzando un regime di dosaggio moderatamente elevato, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di TXA superano di gran lunga il livello terapeutico accettato (di oltre 10 volte). In questo studio non sono stati riscontrati effetti collaterali del TXA, ma uno studio recente suggerisce che i regimi di dosaggio di TXA da alti a moderati attualmente raccomandati sono potenzialmente associati a complicanze neurologiche nei bambini. Goobie et. al. ha sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione di TXA e ha simulato una curva dose-risposta per questa popolazione. Da questo modello e simulazione, sembra che la riduzione della dose di carico a 10 mg/kg/15 min seguita da un'infusione di 5 mg/kg/h sia adeguata per mantenere le concentrazioni plasmatiche al di sopra del livello terapeutico accettato di 20 ug/mL.

È importante testare e convalidare questo schema di dosaggio ridotto in uno studio multicentrico. L'ipotesi è che questo schema di dosaggio ridotto (dose di carico di 10 mg/kg e 5 ug/kg/h) sia efficace quanto lo schema di dosaggio più elevato (dose di carico di 50 mg/kg e 5 mg/kg/h) nel ridurre la perdita di sangue e requisiti trasfusionali nei bambini sottoposti a chirurgia aperta craniosinostosi. Così il profilo PK/PD di TXA nei pazienti con craniosinostosi sarà determinato con la genomica esplorata come causa di variabilità interpaziente nella risposta all'acido tranexamico.

Disegno sperimentale: con l'approvazione dell'IRB e il consenso informato, 68 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 m e 6 anni sottoposti a chirurgia craniofacciale a cielo aperto saranno randomizzati in modo prospettico in doppio cieco all'attuale dose standard di TXA per via endovenosa (50 mg/kg/15 min e 5 mg/ kg/h) o questa dose inferiore di TXA (10 mg/kg/15 min e 5 mg/kg/h) fino alla fine dell'intervento. Un anestetico standardizzato e protocolli ben definiti per la gestione di fluidi, sangue ed emoderivati ​​saranno seguiti con modifiche migliorate rispetto al protocollo descritto in precedenza.

Piano di analisi dei dati: un'analisi preliminare della potenza ha indicato che una dimensione totale del campione di 56 bambini (28 in ogni gruppo randomizzato) fornirebbe l'80% di potere statistico per verificare se la differenza nella perdita media di sangue è equivalente entro il 25% (cioè 15 cc/ kg) ipotizzando una deviazione standard del 30%, ovvero +/- 22 ml/kg (dimensione dell'effetto moderata = 0,68) . Abbiamo in programma di randomizzare 68 pazienti; 34 per gruppo per garantire che soddisfiamo i nostri requisiti di dimensione del campione tenendo conto di un potenziale abbandono del paziente del 20%.

Obiettivi specifici:

1. Determinare l'efficacia di TXA (PD) nei neonati e nei bambini sottoposti a chirurgia craniofacciale aperta con questo schema di dosaggio inferiore.
2. Determinare la farmacocinetica di popolazione (PK) di TXA in neonati e bambini sottoposti a chirurgia craniofacciale aperta con questo schema di dosaggio.
3. Determinare l'influenza della genetica sulla risposta al TXA.
4. Tentare di definire meglio l'efficacia del TXA in modo diretto utilizzando un approccio nuovo e innovativo ottenendo marcatori pre e post biologici della fibrinolisi (poiché il sanguinamento e la perdita di sangue sono difficili da misurare con precisione e sono una misura indiretta dell'efficacia del TXA nell'inibizione della fibrinolisi.