Die Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Tranexamsäure für die Kraniosynostose-Chirurgie

Einleitung: Über 90 % der chirurgischen Eingriffe bei offener Kraniosynostose sind mit einer Transfusion von Blut oder Blutprodukten verbunden. Goobie et. Al. zeigten kürzlich, dass Tranexamsäure in einer Dosis von 50 mg/kg/15 min und 5 mg/kg/h den Blutverlust und den Transfusionsbedarf sowie die Gesamtexposition von Kindern gegenüber Spender-PRBC signifikant um zwei Drittel reduzierte. Bei Verwendung eines mäßig hohen Dosierungsschemas wurde jedoch gezeigt, dass die TXA-Plasmakonzentrationen das akzeptierte therapeutische Niveau weit übersteigen (um mehr als das 10-fache). In dieser Studie wurden keine Nebenwirkungen von TXA festgestellt, aber eine kürzlich durchgeführte Studie legt nahe, dass die derzeit empfohlenen hohen bis mäßigen TXA-Dosierungsschemata möglicherweise mit neurologischen Komplikationen bei Kindern verbunden sind. Goobie et. Al. entwickelten ein populationspharmakokinetisches Modell von TXA und simulierten eine Dosis-Wirkungs-Kurve für diese Population. Aus diesem Modell und dieser Simulation geht hervor, dass eine Verringerung der Aufsättigungsdosis auf 10 mg/kg/15 min, gefolgt von einer Infusion mit 5 mg/kg/h, ausreichend ist, um die Plasmakonzentration über dem akzeptierten therapeutischen Niveau von 20 ug/ml zu halten.

Es ist wichtig, dieses reduzierte Dosierungsschema in einer multizentrischen Studie zu testen und zu validieren. Die Hypothese ist, dass dieses reduzierte Dosierungsschema (10 mg/kg Aufsättigungsdosis und 5 &mgr;g/kg/h) bei der Verringerung des Blutverlusts genauso wirksam ist wie das höhere Dosierungsschema (50 mg/kg Aufsättigungsdosis und 5 mg/kg/h). und Transfusionsanforderungen bei Kindern, die sich einer offenen Kraniosynostose-Operation unterziehen. Daher wird das PK/PD-Profil von TXA bei Kraniosynostose-Patienten mit Genomik bestimmt, die als Ursache für die interindividuelle Variabilität in der Reaktion auf Tranexamsäure untersucht wird.

Experimentelles Design: Mit IRB-Genehmigung und Einverständniserklärung werden 68 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 6 Jahren, die zu einer offenen kraniofazialen Operation kommen, in einer prospektiven doppelblinden Weise randomisiert entweder der aktuellen intravenösen TXA-Standarddosis (50 mg/kg/15 min und 5 mg/ kg/h) oder diese niedrigere TXA-Dosis (10 mg/kg/15 min und 5 mg/kg/h) bis zum Ende der Operation. Ein standardisiertes Anästhetikum und gut definierte Flüssigkeits-, Blut- und Blutproduktmanagementprotokolle werden mit verbesserten Modifikationen gegenüber dem zuvor beschriebenen Protokoll befolgt.

Datenanalyseplan: Eine vorläufige Power-Analyse ergab, dass eine Gesamtprobengröße von 56 Kindern (28 in jeder randomisierten Gruppe) eine statistische Power von 80 % liefern würde, um zu testen, ob der Unterschied im durchschnittlichen Blutverlust innerhalb von 25 % liegt (dh 15 cc/ kg) unter der Annahme einer Standardabweichung von 30 %, dh +/- 22 ml/kg (moderate Effektgröße = 0,68). Wir planen, 68 Patienten zu randomisieren; 34 pro Gruppe, um sicherzustellen, dass wir unsere Anforderungen an die Stichprobengröße erfüllen und gleichzeitig einen potenziellen Ausfall von 20 % der Patienten berücksichtigen.

Spezifische Ziele:

1. Bestimmen Sie die Wirksamkeit von TXA (PD) bei Säuglingen und Kindern, die sich einer offenen kraniofazialen Operation mit diesem niedrigeren Dosierungsschema unterziehen.
2. Bestimmen Sie die Populationspharmakokinetik (PK) von TXA bei Säuglingen und Kindern, die sich einer offenen kraniofazialen Operation mit diesem Dosierungsschema unterziehen.
3. Bestimmen Sie den Einfluss der Genetik auf die Reaktion auf TXA.
4. Versuch, die Wirksamkeit von TXA auf direkte Weise unter Verwendung eines neuartigen und innovativen Ansatzes besser zu definieren, indem prä- und postbiologische Marker der Fibrinolyse erhalten werden (da Blutungen und Blutverlust schwer genau zu messen sind und ein indirektes Maß für die Wirksamkeit von TXA bei der Hemmung der Fibrinolyse sind).