表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞和盐酸伊立替康治疗复发性高级别胶质瘤患者
颅内给药表达羧酸酯酶的神经干细胞联合静脉注射伊立替康治疗复发性高级别胶质瘤患者的 I 期研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定颅内给药的表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞 (hCE1m6-NSCs) 联合静脉注射伊立替康治疗复发性高级别胶质瘤患者的 II 期推荐剂量 (RP2D)。
次要目标：
I. 描述 hCE1m6-NSC 剂量与脑间质中脂质体 SN-38 (SN-38) 浓度之间的关系。
二。 表征伊立替康（盐酸伊立替康）和 SN-38 的脑内和全身浓度之间的关系。
三、 通过比较 hCE1m6-NSCs 和伊立替康与单独伊立替康治疗后大脑中的 SN-38 浓度来研究 hCE1m6 NSCs 的生物学活性。
四、 评估腺病毒转导的神经干细胞 (NSC) 免疫原性在首次暴露和重复剂量的 NSC 后可能发展。
V. 描述接受 NSC 和伊立替康重复周期治疗的患者的临床获益（定义为疾病稳定、部分反应或完全反应）。
六。 在尸检时确定 NSC 的命运。
大纲：这是一项对表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞进行的剂量递增研究。
患者在第 1 天和第 15 天（第 1 天仅适用于剂量水平为 1 的患者）在 1.5-4.5 小时内颅内接受表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞，并在第 3 天和第 17 天接受盐酸伊立替康 (IV) 90 分钟以上的静脉注射 (IV)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天、3 个月和 6 个月时接受随访，之后每年随访至少 15 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 参与者必须愿意遵守研究和/或后续程序
- Karnofsky 性能状态 >= 70%
- 预期寿命 >= 3 个月
- 经组织学确诊为 III 级或 IV 级神经胶质瘤（包括胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形细胞瘤），或既往经组织学证实诊断为 II 级神经胶质瘤，现在影像学检查结果与高级神经胶质瘤（III 级或 IV 级）
- 影像学研究显示肿瘤复发的证据；如果患者将被纳入二级或更高剂量水平，则患者必须具有幕上疾病的成分（以便能够放置 Rickham 储液器/导管），可以进行切除或活检
- 先前接受过脑放疗和替莫唑胺治疗后，高级别胶质瘤复发或进展
- 参与者必须需要开颅手术切除肿瘤或立体定向脑活检以诊断或区分肿瘤进展与放疗 +/- 化疗后治疗引起的影响
- 基于神经外科医生？ 判断，切除后的肿瘤腔与脑室之间没有预期的物理连接
- 神经外科医生发现潜在参与者能够接受神经外科手术
- 允许任何数量的先前疗法；从研究治疗开始，必须经过以下时间段：含亚硝基脲的化疗后 6 周，不含亚硝基脲的细胞毒性化疗后 4 周（28 天中有 5 天服用替莫唑胺的最后一天剂量后 23 天除外方案），以及最后一次靶向药物给药后 2 周（贝伐珠单抗除外 4 周）；对既往放射治疗没有时间要求
- 先前治疗的任何临床显着毒性必须改善至 0 级或 1 级
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 个细胞/ul
- 血小板 > 100,000 个细胞/ul
- 总胆红素 =< 2.0 mg/dl
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 机构正常上限的 4 倍
- 血清肌酐 =< 1.5 x 机构正常上限
- UDP 葡萄糖醛酸转移酶 1 家族纯合子阴性，多肽 A1 (UGT 1A1)*28 等位基因
- 缺乏对凝血因子 III（促凝血酶原激酶、组织因子）(F3) 表达的 HLA I 类抗原具有特异性的抗人白细胞抗原 (HLA) 抗体 (F3).胞嘧啶 脱氨酶 (CD).羧酸酯酶 (CE) 国家安全委员会
- 血清妊娠试验阴性（仅限育龄妇女）
- 有生育潜力的女性和性活跃的男性同意在参与本研究时使用有效的避孕方法；有生育能力的女性必须在注册前 < 2 周内进行阴性妊娠试验
排除标准：
- 先前用神经干细胞治疗
- 研究治疗开始前 2 周内使用细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂，包括诱导肝酶的抗惊厥药（苯妥英、磷苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、奥卡西平）
- 研究治疗开始前 2 周内使用中度至强 CYP3A4 抑制剂
- 在研究治疗开始前 2 周内使用已知抑制 UGT1A1 的药物，例如阿扎尼、吉非贝齐、茚地那韦或酮康唑
- 可能干扰研究结果的联合用药；例如 皮质类固醇以外的免疫抑制剂，如全身性环孢菌素和他克莫司；咨询首席研究员的问题，包括特定药物的必要清除期
- 研究治疗开始前 2 周内服用氟胞嘧啶
- 使用草药
- 当前使用（或计划在治疗期间使用）其他研究药物，或生物、化学疗法、放射疗法或其他抗肿瘤疗法
- 患者已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒感染；不需要进行 HIV 或丙型肝炎的基线检测
- 准参与者无法使用造影剂进行磁共振成像 (MRI)
- 已知的中枢神经系统 (CNS) 慢性或活动性病毒感染
- 有临床意义的不受控制的疾病
- 需要抗生素的活动性感染
- 吉尔伯特病的诊断
- 归因于与伊立替康具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 已知对给药期间要施用的任何产品敏感
- 任何其他活动性恶性肿瘤
- 孕妇和哺乳期妇女
- 研究者可能患有严重的医学或精神疾病？ 意见，可能会干扰安全监测要求和根据本协议完成治疗
- 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规性问题）的潜在参与者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（hCE1m6-NSCs 和盐酸伊立替康）
患者在第 1 天和第 15 天（第 1 天仅针对剂量水平为 1 的患者）在 1.5-4.5 小时内接受颅内表达羧酸酯酶的同种异体神经干细胞，并在第 3 天和第 17 天接受 90 分钟的盐酸伊立替康静脉注射。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
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相关研究
相关研究
鉴于IV
鉴于IV
其他名称：
颅内给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期第 1 天首次接受 NSC 治疗后 28 天
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将使用 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版对毒性进行分级。 DLT 被定义为与 NSC 和/或伊立替康给药相关的不良事件，发生在第一个治疗周期内并满足以下任何条件：
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第 1 周期第 1 天首次接受 NSC 治疗后 28 天
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具有 3 级或更高毒性特征的 NSC 参与者人数
大体时间：治疗后 30 天对所有毒性进行随访（最短 = 33 天，最长 142 天），基因治疗毒性最长 5 年
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由 NCI CTCAE 版本 4.0 评估的 3 级或更高毒性特征。
报告的毒性可能、很可能或肯定与 NSC 有关。
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治疗后 30 天对所有毒性进行随访（最短 = 33 天，最长 142 天），基因治疗毒性最长 5 年
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伊立替康具有 3 级或更高毒性特征的参与者人数
大体时间：治疗后 30 天对所有毒性进行随访（最短 = 33 天，最长 142 天），基因治疗毒性最长 5 年
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由 NCI CTCAE 版本 4.0 评估的 3 级或更高毒性特征。
报告的毒性可能、很可能或肯定与伊立替康有关。
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治疗后 30 天对所有毒性进行随访（最短 = 33 天，最长 142 天），基因治疗毒性最长 5 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆中 SN-38 曲线下面积 (AUC) 与 CPT-11 AUC 的中位比
大体时间：给药前，第 1 天、第 1 周期后 90 分钟（输注结束前），以及输注结束后 30 分钟、1、2、4、8、24 和 48 小时
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接受脑内微透析的患者的药代动力学数据将使用描述性统计进行总结。
使用来自接受初始神经干细胞 (NSC) 剂量治疗的患者和接受最高 NSC 剂量治疗的队列中的患者的微透析数据，计算脑间质中的 hCE1m6-NSC 剂量和脂质体 SN-38 浓度。
比率以比率 x 100 的形式报告。
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给药前，第 1 天、第 1 周期后 90 分钟（输注结束前），以及输注结束后 30 分钟、1、2、4、8、24 和 48 小时
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大脑中 SN-38 AUC 与 CPT-11 AUC 的中位比
大体时间：给药前，第 1 天、第 1 周期后 90 分钟（输注结束前），以及输注结束后 30 分钟、1、2、4、8、24 和 48 小时
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接受脑内微透析的患者的药代动力学数据将使用描述性统计进行总结。
使用来自接受初始神经干细胞 (NSC) 剂量治疗的患者和接受最高 NSC 剂量治疗的队列中的患者的微透析数据，计算脑间质中的 hCE1m6-NSC 剂量和脂质体 SN-38 浓度。
比率报告为比率 x 100
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给药前，第 1 天、第 1 周期后 90 分钟（输注结束前），以及输注结束后 30 分钟、1、2、4、8、24 和 48 小时
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根据神经肿瘤学反应评估 (RANO) 定义的具有临床获益的参与者数量
大体时间：直至死亡或疾病进展，中位时间为 2 个月，最长可达 6 个月
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临床获益是指参与者实现疾病稳定 (SD)、部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR)。 CR：所有增强疾病（可测量和不可测量）完全消失并持续至少 4 周，非增强 FLAIR/T2 病变稳定或改善，无新病变，停用皮质类固醇（允许生理替代剂量），并且神经学稳定或改善了。 PR：所有可测量的增强病灶减少 ≥ 50%，持续至少 4 周，不可测量的疾病没有进展，非增强 FLAIR/T2 病灶稳定或改善，无新病灶，皮质类固醇剂量稳定或减少（与基线），并且神经系统稳定或改善。 SD：不符合 CR、PR 或 PD 资格、稳定的非增强 FLAIR/T2 病变、稳定或减少的皮质类固醇（与基线相比）、临床稳定。 |
直至死亡或疾病进展，中位时间为 2 个月，最长可达 6 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jana L Portnow、City of Hope Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
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