一项调查 GSK2330672 与二甲双胍联合用于 2 型糖尿病患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄在 30 至 64 岁之间的男性或女性
• 在筛选前至少 3 个月诊断为 T2DM、在筛选前服用二甲双胍至少 4 周、服用二甲双胍每日剂量 >= 1000 mg 且糖化血红蛋白 A1c (HbA1c) 值为 7-11 的受试者筛选时包含 %。 研究者应努力获得病史或二甲双胍处方的文件，以证实 T2DM 的诊断
• 筛选时空腹血糖 <280 毫克每分升 (mg/dl)。 第 1 天空腹血糖比筛选值低 100 mg/dl 以上的受试者不得随机分组
• 所有 T2DM 受试者必须符合二甲双胍和西他列汀的标签建议，包括： 足够的肾功能，通过使用肾病饮食修正 (MDRD) 方程估算的肾小球滤过率 >= 80 毫升每分钟 (mL/min) 证明或研究程序手册 (SPM) 中的慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 公式；没有可能导致缺氧、脱水或败血症的情况；无心脏病（包括无心肌梗塞、中风、急性冠脉综合征住院史或心力衰竭史）
• 身体质量指数 (BMI) 在 24 - 40 千克每平方米 (kg/m^2)（含）范围内
• 除 T2DM 外，受试者应身体健康，（研究者认为）没有临床意义和相关的病史或体格检查异常，这些异常会引入额外的风险因素或干扰研究程序或目标，基于医学评估包括病史、体格检查、生命体征和实验室检查
• 如果女性受试者具有非生育潜力，则她有资格参加，定义为：绝经前女性，有记录的输卵管结扎、双侧卵巢切除术或子宫切除术[对于这个定义，“记录的”是指研究者/指定人员的结果通过与受试者的口头面谈或从受试者的医疗记录中获得的研究资格审查受试者的病史]； OR 绝经后定义为自发性闭经 12 个月。 在有疑问的情况下，血样中促卵泡激素 (FSH) > 4000 万国际单位 (MlU)/mL 且雌二醇 < 40 皮克 (pg)/mL（<147 皮摩尔/升）可确诊。 接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态有疑问的女性如果希望在研究期间继续进行 HRT，则需要使用研究者/指定人员描述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法
• 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意使用研究者/指定人员描述的避孕方法之一。 从首次服用研究药物到随访期间必须遵守该标准
• 在 13-15 天的磨合期和 2 周的治疗期中，受试者必须愿意停止他们通常服用的二甲双胍剂量并服用研究剂量的 850 毫克速释制剂二甲双胍 BID
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制

排除标准：

• 在筛选访问后 3 个月内使用经批准的非二甲双胍抗糖尿病药物
• 低血糖无意识。 如果研究者认为 T2DM 受试者对低血糖没有明显意识（例如，当血糖水平 <70 mg/dl 时没有低血糖症状），则排除这些受试者
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征除外）。 有胆石症、胆绞痛、炎症性胆囊疾病和/或胆汁淤积性肝病病史的受试者被排除在外，除非这导致在筛选前 3 个月或更长时间进行治愈性胆囊切除术并获得葛兰素史克 (GSK) 医疗监测员的批准
• 慢性或急性胰腺炎病史。 对于从治疗期开始起 12 个月以上有胰腺炎病史的受试者，必须获得 GSK 医疗监督员的批准（排除在治疗期开始前 12 个月内有胰腺炎病史的受试者）。 注：筛选时脂肪酶值高于正常上限（ULN）的受试者被排除在外。 允许在原始测试后 3 天内进行一次重复评估
• 胃肠道 (GI) 疾病史（例如，肠易激疾病、慢性或当前腹泻、肠发炎、脂肪泻/脂肪吸收不良、乳糜泻、有症状的乳糖不耐症、小肠切除术）。 患有需要治疗的胃轻瘫的受试者被排除在外。 排除在筛选后 1 个月内有痔疮脱垂或出血病史的受试者，除非获得 GSK 医疗监督员的批准
• 自主神经病史
• 癫痫史和/或使用抗惊厥药，包括但不限于苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸盐
• 严重、严重或不稳定的身体或精神疾病史，包括抑郁症、自杀念头、精神分裂症、双相情感障碍或广泛性焦虑症。 除了引起的症状和体征外，还应包括与已知精神病学诊断和所用药物相关的具体问题
• 在过去的 12 个月内，二甲双胍标签建议未涵盖的重大心血管疾病史，例如室性心动过速、外周动脉疾病和肺栓塞
• 未控制的高血压，单次评估显示收缩压 >160 毫米汞柱 (mmHg) 或舒张压 >90 毫米汞柱。 如果收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，允许在 1 小时内重复一次。 允许通过服用抗高血压药物（例如，β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂）使血压得到良好控制的受试者
• 未经治疗的恶性贫血史或实验室参数提示亚临床巨幼红细胞性贫血（例如，平均红细胞体积 [MCV] 增加，红细胞 [RBC] 计数和/或血红蛋白 [Hb] 水平低）。
• 甲状腺疾病：未纠正的甲状腺功能障碍，如在筛选访问时确定的空腹血浆促甲状腺激素 (TSH) 超出正常范围。 如果得到 GSK 医疗监督员的批准，接受稳定甲状腺替代疗法且 TSH 在正常范围内的受试者是合格的。 筛选时未评估的甲状腺结节或甲状腺肿
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：男性平均每周摄入 >14 杯或女性 >7 杯。 一杯酒相当于 12 克 (g) 酒精：12 盎司（360 毫升）啤酒、5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒
• 肝素敏感史或肝素诱导的血小板减少症
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史，或药物或其他过敏史（包括其他二肽基肽酶-IV [DPP-IV] 抑制剂），研究者或 GSK 医学监察员认为禁忌他们的参与
• 可能需要治疗或使受试者不太可能完全完成研究的当前或相关的既往重大医学疾病，或研究者认为对研究药物或程序造成过度风险的任何情况
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2xULN 和胆红素 >1.5xULN（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）
• 对于没有胰腺炎病史的受试者，空腹甘油三酯 >= 400 mg/dl，对于有胰腺炎病史的受试者，空腹甘油三酯 >= 400 mg/dl。 治疗期开始前有胰腺炎病史超过 12 个月的受试者必须获得 GSK 医学监察员的批准（治疗期开始前 12 个月内有胰腺炎病史的受试者除外）。 研究允许服用他汀类药物、依泽替米贝或 Vytorin 的受试者。 服用其他脂质疗法（包括但不限于烟酸、胆汁酸螯合剂和/或贝特类药物）的受试者不符合资格
• 筛选时 C 肽 <0.8 纳克 (ng)/mL
• 尿白蛋白与肌酐比 >0.3 mg 白蛋白/mg 肌酐
• 筛选时或磨合期粪便潜血试验阳性
• 显着的 ECG 异常，定义如下： 心率（静息）<50 和 >100 次/分钟 (bpm)； PR 间隔在 <120 和 >220 毫秒 (msec) 之间； QRS 持续时间在 <70 和 >120 毫秒之间
• 基于在大约 15 分钟内至少间隔 1 分钟获得的一式三份 ECG 的平均 QTcF： 通过 Fridericia 公式校正心率的 QT 持续时间 (QTcF) >= 450 毫秒；或右束支传导阻滞受试者 QTcF >= 480 毫秒（排除左束支传导阻滞受试者）
• 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果
• HIV抗体检测呈阳性
• 在筛选时或在磨合期或治疗期间尿液药物筛查或酒精呼气测试呈阳性
• 尿可替宁测试结果呈阳性的受试者将被排除在研究之外，除非根据研究者的判断，受试者将能够在研究的临床治疗期间戒烟
• 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学实体
• 排除了参加过 GSK2330672 先前研究的受试者
• 由于对肝脏中胆汁酸合成和分泌的潜在影响，使用利福平和/或其他孕烷 X 受体 (PXR) 诱导剂，包括但不限于圣约翰草，是受试者排除的原因