Um estudo investigando segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de GSK2330672 administrado com metformina a pacientes com diabetes tipo 2

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher entre 30 e 64 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
• Indivíduos com diagnóstico de DM2 por pelo menos 3 meses antes da triagem, tomando metformina por pelo menos 4 semanas antes da triagem, tomando uma dose diária de metformina >= 1000 mg e tendo um valor de hemoglobina glicosolada A1c (HbA1c) de 7-11 % inclusive na triagem. O investigador deve se esforçar para obter documentação do histórico médico ou prescrição de metformina para fundamentar o diagnóstico de DM2
• Glicemia plasmática em jejum <280 miligramas por decilitro (mg/dl) na triagem. Um indivíduo com glicose plasmática em jejum no Dia 1 que é mais de 100 mg/dl menor que o valor de triagem não deve ser randomizado
• Todos os indivíduos com DM2 devem atender às recomendações da bula para metformina e sitagliptina, incluindo: Função renal adequada, conforme evidenciado por uma taxa de filtração glomerular estimada >= 80 mililitros por minuto (mL/min) usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) ou fórmula de colaboração em epidemiologia da doença renal crônica (CKD-EPI) no manual de procedimentos do estudo (SPM); Nenhuma condição que torne provável hipóxia, desidratação ou sepse; Sem doença cardíaca (incluindo sem história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por síndrome coronariana aguda ou insuficiência cardíaca)
• Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 24 a 40 quilos por metro quadrado (kg/m^2) (inclusive)
• Além do DM2, os indivíduos devem estar em boa saúde geral e (na opinião do investigador) sem anormalidades clinicamente significativas e relevantes no histórico médico ou no exame físico que possam introduzir fatores de risco adicionais ou interferir nos procedimentos ou objetivos do estudo, com base em uma avaliação médica avaliação incluindo histórico médico, exame físico, sinais vitais e exames laboratoriais
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não tiver potencial para engravidar definido como: Mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada, ooforectomia bilateral ou histerectomia [para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado do exame do investigador/representante revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito]; OU Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 milhões de unidades internacionais (MlU)/mL e estradiol < 40 picogramas (pg)/mL (<147 picomoles por litro) é confirmatória. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos conforme descrito pelo investigador/pessoa designada, se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos descritos pelo Investigador/pessoa designada. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento
• Os indivíduos devem estar dispostos a descontinuar sua dose usual de metformina e tomar a dose do estudo de 850 mg de formulação de liberação imediata de metformina BID para o período inicial de 13-15 dias e o período de tratamento de 2 semanas
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento

Critério de exclusão:

• O uso de agentes antidiabéticos não metformina aprovados dentro de 3 meses da visita de triagem
• Desconhecimento da hipoglicemia. Indivíduos com DM2 são excluídos se, na opinião do investigador, eles tiverem desconhecimento de hipoglicemia significativa (por exemplo, nenhum sintoma de hipoglicemia quando o nível de glicose no sangue for <70 mg/dl)
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert). Indivíduos com histórico de colelitíase, cólica biliar, doença inflamatória da vesícula biliar e/ou doença hepática colestática são excluídos, a menos que isso resulte em colecistectomia curativa 3 meses ou mais antes da triagem e com a aprovação do GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• História de pancreatite crônica ou aguda. A aprovação do GSK Medical Monitor deve ser obtida para indivíduos com histórico de pancreatite há mais de 12 meses a partir do início do Período de Tratamento (indivíduos com histórico de pancreatite nos 12 meses anteriores ao início do Período de Tratamento são excluídos). NOTA: Os indivíduos com um valor de lipase acima do limite superior do normal (LSN) na triagem são excluídos. Uma única avaliação repetida é permitida dentro de 3 dias do teste original
• História de doença gastrointestinal (GI) (por exemplo, doença do intestino irritável, diarreia crônica ou atual, intestino inflamado, esteatorreia/má absorção de gordura, doença celíaca, intolerância à lactose sintomática, ressecção do intestino delgado). Indivíduos com gastroparesia que requerem tratamento são excluídos. Indivíduos com histórico de hemorróidas prolapsadas ou hemorrágicas dentro de 1 mês após a triagem são excluídos, a menos que aprovados pelo GSK Medical Monitor
• História de neuropatia autonômica
• História de epilepsia e/ou uso de anticonvulsivantes, incluindo, entre outros, fenobarbitona, fenitoína, carbamazepina, valproato
• História de doença física ou psiquiátrica grave, grave ou instável, incluindo depressão, pensamentos suicidas, esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno de ansiedade generalizada. Além dos sintomas e sinais provocados, isso deve incluir perguntas específicas relacionadas a diagnósticos psiquiátricos conhecidos e medicamentos usados
• História de doença cardiovascular significativa não abrangida pelas recomendações da bula da metformina, por exemplo, taquiarritmias ventriculares, doença arterial periférica e embolia pulmonar, nos últimos 12 meses
• Hipertensão não controlada, evidenciada por pressão sistólica >160 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão diastólica >90 mmHg em uma única avaliação. Se a pressão sistólica >140 mmHg ou pressão diastólica >90 mmHg, uma única repetição é permitida dentro de 1 hora. Indivíduos cuja pressão arterial é bem controlada tomando medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas dos receptores de angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos tiazídicos) são permitidos
• História de anemia perniciosa não tratada ou que tenham parâmetros laboratoriais sugestivos de anemia megaloblástica subclínica (por exemplo, aumento do volume corpuscular médio [VCM] com baixa contagem de glóbulos vermelhos [RBC] e/ou nível de hemoglobina [Hb]).
• Doença da tireoide: Disfunção da tireoide não corrigida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) plasmático em jejum fora da faixa normal, conforme determinado na consulta de triagem. Indivíduos em terapia de reposição de tireoide estável e com TSH na faixa normal são elegíveis se aprovados pelo GSK Medical Monitor. Nódulo de tireoide ou bócio não avaliado na triagem
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Ingestão semanal média de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 gramas (g) de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados 80 proof
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou história de alergia a drogas ou outra (incluindo outros inibidores da Dipeptidil Peptidase-IV [DPP-IV]) que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica a participação deles
• Distúrbio médico significativo atual ou relevante anterior que pode exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito conclua totalmente o estudo, ou qualquer condição que, na opinião do investigador, apresente risco indevido da medicação ou procedimentos do estudo
• Alanina aminotransferase (ALT) >2xULN e bilirrubina >1,5xULN (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%)
• Triglicerídeos em jejum >= 400 mg/dl para indivíduos sem histórico de pancreatite ou >250 mg/dl para indivíduos com histórico de pancreatite. A aprovação do GSK Medical Monitor deve ser obtida para indivíduos com histórico de pancreatite há mais de 12 meses a partir do início do período de tratamento (indivíduos com histórico de pancreatite nos 12 meses anteriores ao início do período de tratamento são excluídos). Indivíduos que tomam estatinas, ezetimiba ou Vytorin são permitidos no estudo. Indivíduos que tomam outras terapias lipídicas, incluindo, entre outros, niacina, sequestrantes de ácidos biliares e/ou fibratos não são elegíveis
• Peptídeo C de <0,8 nanograma (ng)/mL na triagem
• Razão de albumina para creatinina na urina >0,3 mg de albumina/mg de creatinina
• Teste de sangue oculto nas fezes positivo na triagem ou durante o período inicial
• Anormalidades significativas no ECG, definidas da seguinte forma: Frequência cardíaca (repouso) era <50 e >100 batimentos por minuto (bpm); Intervalo PR entre <120 e >220 milissegundos (ms); Duração do QRS entre <70 e >120 ms
• Com base no QTcF médio de ECGs triplicados obtidos com pelo menos 1 minuto de intervalo em aproximadamente 15 minutos: duração do QT corrigida para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) >= 450 ms; OU QTcF >= 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo direito (excluem-se indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo)
• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV
• Uma triagem positiva de drogas na urina ou teste de bafômetro de álcool na triagem ou durante os períodos de início ou tratamento
• Um indivíduo com resultado positivo no teste de cotinina na urina será excluído do estudo, a menos que, a critério do investigador, o indivíduo seja capaz de se abster de fumar durante o período de tratamento na clínica do estudo
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo)
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem
• Indivíduos que participaram de um estudo anterior com GSK2330672 são excluídos
• Devido ao impacto potencial na síntese e secreção de ácidos biliares no fígado, o uso de rifampicina e/ou outros indutores do receptor de pregnano X (PXR), incluindo, entre outros, erva de São João, é motivo de exclusão do sujeito