En studie som undersöker säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos GSK2330672 administrerat med metformin till patienter med typ 2-diabetes

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna mellan 30 och 64 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Försökspersoner med diagnosen T2DM i minst 3 månader före screening, som tagit metformin i minst 4 veckor före screening, tagit en metformin daglig dos på >= 1000 mg och som har ett glykosolerat hemoglobin A1c (HbA1c) värde på 7-11 % inklusive vid screening. Utredaren bör anstränga sig för att få dokumentation av medicinsk historia eller ordination av metformin för att styrka diagnosen T2DM
• Fastande plasmaglukos <280 milligram per deciliter (mg/dl) vid screening. En patient med en fasteplasmaglukos vid dag 1 som är mer än 100 mg/dl lägre än screeningvärdet får inte randomiseras
• Alla T2DM-patienter måste uppfylla rekommendationerna på etiketten för metformin och sitagliptin, inklusive: Adekvat njurfunktion, vilket framgår av en uppskattad glomerulär filtrationshastighet >= 80 milliliter per minut (mL/min) med hjälp av modifiering av kosten i ekvationen för njursjukdom (MDRD). eller formel för epidemiologisamarbete för kronisk njursjukdom (CKD-EPI) i studiehandboken (SPM); Inga tillstånd som gör hypoxi, uttorkning eller sepsis sannolikt; Ingen hjärtsjukdom (inklusive ingen historia av hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvistelse för akut kranskärlssyndrom eller hjärtsvikt)
• Body mass index (BMI) inom intervallet 24–40 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive)
• Förutom T2DM bör försökspersoner vara vid god allmän hälsa utan (enligt utredarens åsikt) inga kliniskt signifikanta och relevanta avvikelser i sjukdomshistoria eller fysisk undersökning som skulle introducera ytterligare riskfaktorer eller störa studieprocedurer eller mål, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken och laboratorietester
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är fertil definierad som: Kvinnor före klimakteriet med dokumenterad tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi [för denna definition hänvisar "dokumenterat" till resultatet av utredarens/utsedda persons genomgång av försökspersonens sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler]; ELLER Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré. I tveksamma fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 miljoner internationella enheter (MlU)/ml och östradiol < 40 pikogram (pg)/ml (<147 pikomol per liter) bekräftande. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna som beskrivs av utredaren/utsedda, om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna enligt beskrivningen av utredaren/designern. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet fram till uppföljningsbesöket
• Försökspersonerna måste vara villiga att avbryta sin vanliga dos av metformin och ta studiedosen på 850 mg formulering metformin med omedelbar frisättning två gånger dagligen under inkörningsperioden på 13–15 dagar och behandlingsperioden på två veckor.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret

Exklusions kriterier:

• Användning av godkända icke-metformin antidiabetiska medel inom 3 månader efter screeningbesöket
• Hypoglykemi omedvetenhet. T2DM-patienter utesluts om de, enligt utredarens åsikt, har betydande hypoglykemi omedvetenhet (till exempel inga symtom på hypoglykemi när blodsockernivån är <70 mg/dl)
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom). Patienter med en historia av kolelitiasis, gallkolik, inflammatorisk gallblåsa och/eller kolestatisk leversjukdom är uteslutna, såvida detta inte resulterar i kurativ kolecystektomi 3 månader eller mer före screening och med godkännande av GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• Historik av kronisk eller akut pankreatit. Godkännande från GSK Medical Monitor måste erhållas för försökspersoner med en tidigare historia av pankreatit mer än 12 månader från början av behandlingsperioden (försökspersoner med en historia av pankreatit inom 12 månader före början av behandlingsperioden är uteslutna). OBS: Försökspersoner med ett lipasvärde över den övre normalgränsen (ULN) vid screening exkluderas. En enda upprepad bedömning är tillåten inom 3 dagar efter det ursprungliga testet
• Historik med gastrointestinal (GI) sjukdom (t.ex. irritabel tarmsjukdom, kronisk eller aktuell diarré, inflammerad tarm, steatorré/fettmalabsorption, celiaki, symtomatisk laktosintolerans, tunntarmsresektion). Patienter med gastropares som kräver behandling är uteslutna. Försökspersoner med anamnes på framfall eller blödande hemorrojder inom 1 månad efter screening är uteslutna om de inte godkänts av GSK Medical Monitor
• Historia om autonom neuropati
• Historik med epilepsi och/eller användning av antikonvulsiva medel, inklusive men inte begränsat till fenobarbiton, fenytoin, karbamazepin, valproat
• Historik med allvarlig, allvarlig eller instabil fysisk eller psykiatrisk sjukdom inklusive depression, självmordstankar, schizofreni, bipolär sjukdom eller generaliserad ångestsyndrom. Förutom framkallade symtom och tecken bör detta innehålla specifika frågor som rör kända psykiatriska diagnoser och mediciner som används
• Historik av betydande hjärt-kärlsjukdom som inte omfattas av etikettens rekommendationer för metformin, till exempel ventrikulär takyarytmi, perifer artärsjukdom och lungemboli, under de senaste 12 månaderna
• Okontrollerad hypertoni, vilket framgår av systoliskt tryck >160 millimeter kvicksilver (mmHg) eller diastoliskt tryck >90 mmHg vid en enda bedömning. Om systoliskt tryck >140 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg tillåts en enda upprepning inom 1 timme. Försökspersoner vars blodtryck är välkontrollerat genom att ta antihypertensiva läkemedel (t.ex. betablockerare, angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister, kalciumkanalblockerare och tiaziddiuretika) är tillåtna.
• Anamnes med obehandlad perniciös anemi eller som har laboratorieparametrar som tyder på subklinisk megaloblastisk anemi (t.ex. ökad medelkroppsvolym [MCV] med lågt antal röda blodkroppar [RBC] och/eller hemoglobinnivå [Hb]).
• Sköldkörtelsjukdom: Okorrigerad sköldkörteldysfunktion som fastande plasmatyreoideastimulerande hormon (TSH) utanför det normala intervallet, som fastställts vid screeningbesöket. Försökspersoner på stabil sköldkörtelersättningsterapi och med TSH i normalintervallet är berättigade om de godkänns av GSK Medical Monitor. Ej utvärderad sköldkörtelknöl eller struma vid screening
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som: Ett genomsnittligt veckointag av >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 gram (g) alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav, eller en historia av läkemedel eller annan allergi (inklusive andra Dipeptidyl Peptidase-IV [DPP-IV]-hämmare) som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande
• Aktuell eller relevant tidigare betydande medicinsk störning som kan kräva behandling eller göra att försökspersonen osannolikt kommer att fullfölja studien, eller något tillstånd som, enligt utredarens åsikt, utgör en otillbörlig risk från studiemedicinen eller procedurerna
• Alaninaminotransferas (ALT)>2xULN och bilirubin >1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%)
• Fastande triglycerider >= 400 mg/dl för försökspersoner utan pankreatit i anamnesen eller >250 mg/dl för försökspersoner med anamnes på pankreatit. Godkännande från GSK Medical Monitor måste erhållas för försökspersoner med en tidigare historia av pankreatit mer än 12 månader från början av behandlingsperioden (försökspersoner med en historia av pankreatit inom 12 månader före början av behandlingsperioden är uteslutna). Försökspersoner som tar statiner, ezetimibe eller Vytorin är tillåtna i studien. Försökspersoner som tar andra lipidterapier, inklusive men inte begränsat till niacin, gallsyrabindare och/eller fibrater är inte kvalificerade
• C-peptid på <0,8 nanogram (ng)/ml vid screening
• Urin albumin-till-kreatinin-förhållande >0,3 mg albumin/mg kreatinin
• Positivt fekalt ockult blodprov vid screening eller under inkörningsperioden
• Signifikanta EKG-avvikelser, definierade enligt följande: Hjärtfrekvens (vila) var <50 och >100 slag per minut (bpm); PR-intervall mellan <120 och >220 millisekunder (ms); QRS-varaktighet mellan <70 och >120 msek
• Baserat på genomsnittlig QTcF för tredubbla EKG erhållna med minst 1 minuts mellanrum inom cirka 15 minuter: QT-längd korrigerad för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >= 450 msek; ELLER QTcF >= 480 msek i försökspersoner med höger grenblock (ämnen med vänster grenblock är exkluderade)
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
• Ett positivt test för HIV-antikropp
• En positiv urindrogscreening eller alkoholutandningstest vid screening eller under inkörnings- eller behandlingsperioderna
• En försöksperson med ett positivt urinkotinintestresultat kommer att uteslutas från studien såvida inte försökspersonen enligt utredarens bedömning kommer att kunna avstå från att använda tobak under hela studiens klinikbehandlingsperiod
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( det som är längre)
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen
• Försökspersoner som har deltagit i en tidigare studie med GSK2330672 är exkluderade
• På grund av den potentiella påverkan på gallsyrasyntes och utsöndring i levern, är användning av rifampicin och/eller andra pregnan X-receptor (PXR)-inducerare, inklusive men inte begränsat till johannesört, orsak till uteslutning av försökspersoner