Uno studio che indaga la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK2330672 somministrato con metformina a pazienti con diabete di tipo 2

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 30 e i 64 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato
• Soggetti con diagnosi di T2DM per almeno 3 mesi prima dello screening, che assumono metformina per almeno 4 settimane prima dello screening, che assumono una dose giornaliera di metformina >= 1000 mg e con un valore di emoglobina glicosolata A1c (HbA1c) di 7-11 % inclusivo allo screening. Lo sperimentatore dovrebbe fare uno sforzo per ottenere la documentazione della storia medica o la prescrizione di metformina per confermare la diagnosi di T2DM
• Glicemia plasmatica a digiuno <280 milligrammi per decilitro (mg/dl) allo screening. Un soggetto con una glicemia plasmatica a digiuno al giorno 1 inferiore di oltre 100 mg/dl rispetto al valore di screening non deve essere randomizzato
• Tutti i soggetti con diabete di tipo 2 devono soddisfare le raccomandazioni dell'etichetta per metformina e sitagliptin, tra cui: Adeguata funzionalità renale, come evidenziato da una velocità di filtrazione glomerulare stimata >= 80 millilitri al minuto (mL/min) utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD) o formula di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI) nel manuale delle procedure di studio (SPM); Nessuna condizione che renda probabile ipossia, disidratazione o sepsi; Nessuna malattia cardiaca (inclusa nessuna storia di infarto del miocardio, ictus, ricovero per sindrome coronarica acuta o insufficienza cardiaca)
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 24 e 40 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi)
• Oltre al T2DM, i soggetti devono essere in buona salute generale senza (secondo l'opinione dello sperimentatore) alcuna anomalia clinicamente significativa e rilevante dell'anamnesi o dell'esame fisico che possa introdurre ulteriori fattori di rischio o interferire con le procedure o gli obiettivi dello studio, sulla base di un medico valutazione tra cui anamnesi, esame fisico, segni vitali e test di laboratorio
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è potenzialmente non fertile definito come: Donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata, ovariectomia bilaterale o isterectomia [per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito del test dello sperimentatore/designato revisione dell'anamnesi del soggetto per l'idoneità allo studio, ottenuta tramite colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto]; OPPURE Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. In casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 milioni di unità internazionali (MlU)/mL ed estradiolo < 40 picogrammi (pg)/mL (<147 picomol per litro) è confermativo. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi descritti dallo sperimentatore/designato, se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi descritti dallo sperimentatore/designato. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di follow-up
• I soggetti devono essere disposti a interrompere la loro dose abituale di metformina e assumere la dose dello studio di 850 mg di formulazione a rilascio immediato di metformina BID per il periodo di run-in di 13-15 giorni e il periodo di trattamento di 2 settimane
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• L'uso di agenti antidiabetici non metformina approvati entro 3 mesi dalla visita di screening
• Inconsapevolezza dell'ipoglicemia. I soggetti con T2DM sono esclusi se, a giudizio dello sperimentatore, presentano una significativa inconsapevolezza dell'ipoglicemia (ad esempio, nessun sintomo di ipoglicemia quando il livello di glucosio nel sangue è <70 mg/dl)
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert). Sono esclusi i soggetti con una storia di colelitiasi, coliche biliari, malattia infiammatoria della cistifellea e/o malattia epatica colestatica, a meno che ciò non comporti una colecistectomia curativa 3 mesi o più prima dello screening e con l'approvazione del GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor
• Storia di pancreatite cronica o acuta. È necessario ottenere l'approvazione del GSK Medical Monitor per i soggetti con una storia pregressa di pancreatite da oltre 12 mesi dall'inizio del Periodo di trattamento (sono esclusi i soggetti con una storia di pancreatite nei 12 mesi precedenti l'inizio del Periodo di trattamento). NOTA: sono esclusi i soggetti con un valore di lipasi superiore al limite superiore della norma (ULN) allo screening. È consentita una singola valutazione ripetuta entro 3 giorni dal test originale
• Storia di malattia gastrointestinale (GI) (ad esempio, malattia dell'intestino irritabile, diarrea cronica o in corso, intestino infiammato, steatorrea/malassorbimento dei grassi, malattia celiaca, intolleranza al lattosio sintomatica, resezione dell'intestino tenue). Sono esclusi i soggetti con gastroparesi che richiedono trattamento. I soggetti con storia di emorroidi prolassate o sanguinanti entro 1 mese dallo screening sono esclusi a meno che non siano approvati dal GSK Medical Monitor
• Storia della neuropatia autonomica
• Storia di epilessia e/o uso di anticonvulsivanti, inclusi ma non limitati a fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, valproato
• Storia di malattia fisica o psichiatrica grave, grave o instabile tra cui depressione, pensieri suicidi, schizofrenia, disturbo bipolare o disturbo d'ansia generalizzato. Oltre ai sintomi e ai segni evocati, ciò dovrebbe includere domande specifiche relative a diagnosi psichiatriche note e farmaci utilizzati
• Storia di malattie cardiovascolari significative non coperte dalle raccomandazioni dell'etichetta per la metformina, ad esempio tachiaritmie ventricolari, arteriopatia periferica ed embolia polmonare, nei 12 mesi precedenti
• Ipertensione incontrollata, come evidenziato da pressione sistolica >160 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione diastolica >90 mmHg su una singola valutazione. Se la pressione sistolica >140 mmHg o la pressione diastolica >90 mmHg, è consentita una singola ripetizione entro 1 ora. Sono ammessi soggetti la cui pressione arteriosa è ben controllata mediante l'assunzione di farmaci antipertensivi (ad esempio beta bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II, calcio-antagonisti e diuretici tiazidici)
• Storia di anemia perniciosa non trattata o che presentano parametri di laboratorio indicativi di anemia megaloblastica subclinica (ad esempio, aumento del volume corpuscolare medio [MCV] con conta dei globuli rossi [RBC] e/o livello di emoglobina [Hb] bassi).
• Malattia della tiroide: disfunzione tiroidea non corretta come ormone stimolante la tiroide plasmatico a digiuno (TSH) al di fuori del range normale, come determinato alla visita di screening. I soggetti in terapia sostitutiva tiroidea stabile e con TSH nel range normale sono idonei se approvati dal GSK Medical Monitor. Nodulo tiroideo o gozzo non valutato allo screening
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di> 14 drink per i maschi o> 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 grammi (g) di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 liquori distillati
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti, o una storia di farmaco o altra allergia (inclusi altri inibitori della dipeptidil peptidasi-IV [DPP-IV]) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• Disturbo medico significativo precedente attuale o rilevante che può richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto completi completamente lo studio, o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, presenti un rischio eccessivo dal farmaco o dalle procedure dello studio
• Alanina aminotransferasi (ALT)>2xULN e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%)
• Trigliceridi a digiuno >= 400 mg/dl per soggetti senza anamnesi di pancreatite o >250 mg/dl per soggetti con anamnesi di pancreatite. Per i soggetti con una storia pregressa di pancreatite superiore a 12 mesi dall'inizio del periodo di trattamento deve essere ottenuta l'approvazione del GSK Medical Monitor (sono esclusi i soggetti con una storia pregressa di pancreatite entro 12 mesi dall'inizio del periodo di trattamento). I soggetti che assumono statine, ezetimibe o Vytorin sono ammessi nello studio. I soggetti che assumono altre terapie lipidiche, inclusi ma non limitati a niacina, sequestranti degli acidi biliari e/o fibrati non sono idonei
• C-peptide di <0,8 nanogrammi (ng)/mL allo screening
• Rapporto albumina/creatinina urinaria > 0,3 mg albumina/mg creatinina
• Test del sangue occulto nelle feci positivo allo screening o durante il periodo di rodaggio
• Anomalie ECG significative, definite come segue: frequenza cardiaca (a riposo) <50 e >100 battiti al minuto (bpm); Intervallo PR tra <120 e >220 millisecondi (msec); Durata del QRS compresa tra <70 e >120 msec
• In base al QTcF medio di ECG triplicati ottenuti ad almeno 1 minuto di distanza in circa 15 minuti: durata del QT corretta per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) >= 450 msec; OPPURE QTcF >= 480 msec nei soggetti con blocco di branca destro (sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistro)
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV
• Uno screening antidroga sulle urine positivo o un test del respiro alcolico allo screening o durante i periodi di rodaggio o di trattamento
• Un soggetto con un risultato positivo al test della cotinina nelle urine sarà escluso dallo studio a meno che, a giudizio dello sperimentatore, il soggetto non sarà in grado di astenersi dall'uso di tabacco per la durata del periodo di trattamento in clinica dello studio
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in quantità superiori a 500 ml entro un periodo di 56 giorni
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo)
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione
• Sono esclusi i soggetti che hanno partecipato a uno studio precedente con GSK2330672
• A causa del potenziale impatto sulla sintesi e sulla secrezione degli acidi biliari nel fegato, l'uso di rifampicina e/o altri induttori del recettore del pregnano X (PXR), incluso ma non limitato all'erba di San Giovanni, è causa di esclusione del soggetto