Un estudio que investiga la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GSK2330672 administrado con metformina a pacientes con diabetes tipo 2

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer entre 30 y 64 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Sujetos con un diagnóstico de DM2 durante al menos 3 meses antes de la selección, tomando metformina durante al menos 4 semanas antes de la selección, tomando una dosis diaria de metformina de >= 1000 mg y con un valor de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de 7-11 % inclusive en la selección. El investigador debe hacer un esfuerzo para obtener la documentación del historial médico o la prescripción de metformina para corroborar el diagnóstico de DM2.
• Glucosa plasmática en ayunas <280 miligramos por decilitro (mg/dl) en la selección. Un sujeto con una glucosa plasmática en ayunas en el día 1 que sea más de 100 mg/dl inferior al valor de selección no debe ser aleatorizado.
• Todos los sujetos con DM2 deben cumplir con las recomendaciones de la etiqueta para metformina y sitagliptina, que incluyen: Función renal adecuada, como lo demuestra una tasa de filtración glomerular estimada >= 80 mililitros por minuto (mL/min) utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o fórmula de colaboración en epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI) en el manual de procedimientos del estudio (SPM); No hay condiciones que hagan probable la hipoxia, la deshidratación o la sepsis; Sin enfermedad cardíaca (incluidos antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por síndrome coronario agudo o insuficiencia cardíaca)
• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 24 a 40 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) (incluido)
• Aparte de la DM2, los sujetos deben gozar de buena salud general sin (en opinión del investigador) anomalías clínicamente significativas y relevantes en el historial médico o el examen físico que puedan introducir factores de riesgo adicionales o interferir con los procedimientos u objetivos del estudio, según un diagnóstico médico. evaluación que incluye historial médico, examen físico, signos vitales y pruebas de laboratorio
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no tiene potencial fértil definido como: Mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas documentada, ovariectomía bilateral o histerectomía [para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la investigación del investigador/persona designada revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, obtenido a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto]; O posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. En casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 millones de unidades internacionales (MlU)/mL y estradiol < 40 picogramos (pg)/mL (<147 picomol por litro) es confirmatoria. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos por el investigador/designado, si desean continuar con la TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos descritos por el investigador/persona designada. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta la visita de seguimiento.
• Los sujetos deben estar dispuestos a interrumpir su dosis habitual de metformina y tomar la dosis del estudio de 850 mg de metformina de formulación de liberación inmediata dos veces al día durante el período de preinclusión de 13 a 15 días y el período de tratamiento de 2 semanas.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento

Criterio de exclusión:

• El uso de agentes antidiabéticos sin metformina aprobados dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección.
• Desconocimiento de la hipoglucemia. Los sujetos con DM2 se excluyen si, en opinión del investigador, tienen un desconocimiento significativo de la hipoglucemia (por ejemplo, sin síntomas de hipoglucemia cuando el nivel de glucosa en sangre es <70 mg/dl)
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert). Se excluyen los sujetos con antecedentes de colelitiasis, cólico biliar, enfermedad inflamatoria de la vesícula biliar y/o enfermedad hepática colestásica, a menos que esto resulte en una colecistectomía curativa 3 meses o más antes de la selección y con la aprobación del Monitor médico de GlaxoSmithKline (GSK).
• Antecedentes de pancreatitis crónica o aguda. Se debe obtener la aprobación del Monitor médico de GSK para los sujetos con antecedentes de pancreatitis durante más de 12 meses desde el inicio del Período de tratamiento (se excluyen los sujetos con antecedentes de pancreatitis dentro de los 12 meses anteriores al inicio del Período de tratamiento). NOTA: Se excluyen los sujetos con un valor de lipasa por encima del límite superior normal (LSN) en la selección. Se permite una sola evaluación repetida dentro de los 3 días posteriores a la prueba original
• Antecedentes de enfermedad gastrointestinal (GI) (por ejemplo, enfermedad del intestino irritable, diarrea crónica o actual, intestino inflamado, esteatorrea/malabsorción de grasas, enfermedad celíaca, intolerancia a la lactosa sintomática, resección del intestino delgado). Se excluyen los sujetos con gastroparesia que requieran tratamiento. Se excluyen los sujetos con antecedentes de hemorroides prolapsadas o sangrantes en el mes anterior a la selección, a menos que lo apruebe GSK Medical Monitor.
• Historia de neuropatía autonómica
• Antecedentes de epilepsia y/o uso de anticonvulsivos, incluidos, entre otros, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, valproato
• Antecedentes de enfermedades físicas o psiquiátricas graves, graves o inestables, como depresión, pensamientos suicidas, esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno de ansiedad generalizada. Además de los síntomas y signos obtenidos, esto debe incluir preguntas específicas relacionadas con diagnósticos psiquiátricos conocidos y medicamentos utilizados.
• Historial de enfermedad cardiovascular significativa no cubierta por las recomendaciones de la etiqueta para la metformina, por ejemplo, taquiarritmias ventriculares, enfermedad arterial periférica y embolia pulmonar, en los 12 meses anteriores
• Hipertensión no controlada, evidenciada por presión sistólica >160 milímetros de mercurio (mmHg) o presión diastólica >90 mmHg en una sola evaluación. Si la presión sistólica >140 mmHg o la presión diastólica >90 mmHg, se permite una sola repetición en 1 hora. Los sujetos cuya presión arterial está bien controlada tomando medicamentos antihipertensivos (p. ej., bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos tiazídicos) están permitidos
• Antecedentes de anemia perniciosa no tratada o que tengan parámetros de laboratorio que sugieran anemia megaloblástica subclínica (p. ej., aumento del volumen corpuscular medio [MCV] con recuento bajo de glóbulos rojos [RBC] y/o nivel de hemoglobina [Hb]).
• Enfermedad tiroidea: Disfunción tiroidea no corregida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) en plasma en ayunas fuera del rango normal, según lo determinado en la visita de selección. Los sujetos en terapia de reemplazo tiroideo estable y con TSH en el rango normal son elegibles si son aprobados por GSK Medical Monitor. Nódulo tiroideo o bocio no evaluados en la selección
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 gramos (g) de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licores destilados de 80 grados
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de medicamentos u otras alergias (incluidos otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV [DPP-IV]) que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindican su participación
• Trastorno médico importante actual o anterior relevante que pueda requerir tratamiento o hacer que el sujeto sea poco probable que complete completamente el estudio, o cualquier condición que, en opinión del investigador, presente un riesgo indebido debido a la medicación o los procedimientos del estudio.
• Alanina aminotransferasa (ALT) >2xULN y bilirrubina >1,5xULN (la bilirrubina aislada >1,5xULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%)
• Triglicéridos en ayunas >= 400 mg/dl para sujetos sin antecedentes de pancreatitis o >250 mg/dl para sujetos con antecedentes de pancreatitis. Se debe obtener la aprobación del Monitor Médico de GSK para sujetos con antecedentes de pancreatitis durante más de 12 meses desde el inicio del período de tratamiento (se excluyen los sujetos con antecedentes de pancreatitis dentro de los 12 meses anteriores al inicio del período de tratamiento). Los sujetos que toman estatinas, ezetimiba o Vytorin están permitidos en el estudio. Los sujetos que toman otras terapias de lípidos, que incluyen, entre otros, niacina, secuestradores de ácidos biliares y/o fibratos no son elegibles
• Péptido C de <0,8 nanogramos (ng)/ml en la selección
• Relación albúmina/creatinina en orina >0,3 mg de albúmina/mg de creatinina
• Prueba de sangre oculta en heces positiva en la selección o durante el período de preinclusión
• Anomalías significativas en el ECG, definidas de la siguiente manera: Frecuencia cardíaca (en reposo) <50 y >100 latidos por minuto (lpm); Intervalo PR entre <120 y >220 milisegundos (ms); Duración del QRS entre <70 y >120 ms
• Basado en el promedio de QTcF de ECG por triplicado obtenidos con al menos 1 minuto de diferencia dentro de aproximadamente 15 minutos: duración del QT corregida para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 450 mseg; O QTcF >= 480 ms en sujetos con bloqueo de rama derecha (se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda)
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH
• Una prueba de detección de drogas en orina o prueba de aliento con alcohol positiva en la selección o durante los períodos de preinclusión o tratamiento
• Un sujeto con un resultado positivo en la prueba de cotinina en orina será excluido del estudio a menos que, a juicio del investigador, el sujeto pueda abstenerse de consumir tabaco durante el período de tratamiento en la clínica del estudio.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo)
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación
• Se excluyen los sujetos que hayan participado en un estudio previo con GSK2330672
• Debido al impacto potencial en la síntesis y secreción de ácidos biliares en el hígado, el uso de rifampicina y/u otros inductores del receptor X de pregnano (PXR), incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, es motivo de exclusión de sujetos.